楊桂民，張瑩潔，盛利霞，遲勇

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京 100088）

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ,GABA）又稱氨酪酸，是一個(gè)存在于原核和真核生物的非蛋白氨基酸，分子式為，廣泛分布于動(dòng)、植物體內(nèi)，水溶性強(qiáng)，熱穩(wěn)定性高，微溶于熱乙醇，不溶于乙醚等有機(jī)試劑。作為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種非常重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA不僅具有抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)痛作用，而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及胚胎早期外周腺體和器官的分化具有營養(yǎng)作用（Xu等，2001）。周小理、趙琳（2011）研究指出GABA憑借在溶液中的多分子構(gòu)象共存的形式，能夠結(jié)合多種受體蛋白，發(fā)揮多種重要生理功能。隨著相關(guān)研究的深入，學(xué)者對(duì)GABA生理功能的認(rèn)識(shí)逐步增強(qiáng)，安全性得到認(rèn)可，并成為食品加工的新資源食品。Diana等（2014）研究指出食用含有一定量GABA的食品，可以改善睡眠、改善抑郁、促進(jìn)放松、改善炎癥、降血壓、提高免疫力、增加腦部蛋白分泌等多種生理功能。

一、γ-氨基丁酸生理功能

（一）改善睡眠

宮琦、梁建輝（2012）詳細(xì)介紹了GABA改善睡眠的作用機(jī)制：GABA作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以在GABA轉(zhuǎn)氨酶作用下，經(jīng)由GABA旁路（GABA-shunt）進(jìn)行分解代謝，而其中間代謝產(chǎn)物的γ-羥基丁酸（GHB），可通過作用細(xì)胞膜上的GHB特異性受體、GABA-B受體或5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)等途徑，發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)元的抑制作用，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠等效果。Tovargudi?o等（2018）發(fā)現(xiàn)人大腦中GABA含量水平的降低，與焦慮癥、抑郁癥、癲癇、帕金森病等精神心理障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。Farzi等（2018）研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GABA可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑緩解應(yīng)激所致的焦慮或抑郁狀態(tài)，進(jìn)而改善睡眠。

（二）降血壓

GABA能引起人和嚙齒動(dòng)物尿鈉排泄和血壓降低。GABA能夠通過皮質(zhì)腦血管表面的GABA-A受體引起腦血管擴(kuò)張，從而降低血壓Antonaccion等（1977）通過在麻醉貓的腦室內(nèi)注射蠅蕈醇和GABA發(fā)現(xiàn)貓血壓降，心臟速率減慢。Persson等（2000）通過檢測GABA和不同GABA類似物對(duì)心血管的作用，得出與Antonaccion等（1977）相似的結(jié)論。

（三）增強(qiáng)免疫力

Krantis（2000）指出GABA能作用位于十二指腸、空腸等腸組織部位的GABA受體，改善炎性腸病。Zhe等（2013）研究指出GABA作為一種有效的免疫調(diào)節(jié)分子，可通過作用腸道中不同免疫細(xì)胞的GABA受體，介導(dǎo)其炎性相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Auteri等（2015）則詳細(xì)闡述了這一作用路徑：GABA可作用免疫系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的GABA-B受體或巨噬細(xì)胞的GABA-A受體，抑制其促炎性細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-12）的生成。

二、治療成癮機(jī)制

GABA能途徑的標(biāo)記物是GABAA受體α1亞單位（GABRA1）和α6亞單位基因（GABRA6）的多態(tài)性，均存在于GABR基因簇中。GABA受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的肌動(dòng)蛋白反應(yīng)。這些受體通過谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)調(diào)影響認(rèn)知過程。在內(nèi)含子區(qū)存在的GABRA1基因單核苷酸多態(tài)性rs2279020已被證實(shí)與韓國（162名男性酒精依賴者）和臺(tái)灣人群（158名男性酒精依賴者）的酗酒有關(guān)（Park等，2006；Chang等，2002），在臺(tái)灣漢族（158名男性酒精依賴者）（Chang等人，2002年）、韓國人（162名男性酒精依賴者）（Park等，2006年）、芬蘭人（110名酒精依賴者）和西南美洲土著人（192名酒精依賴者）（Radel等，2005）的研究中，發(fā)現(xiàn)3′-UTR中存在的GABRA6SNP RS3219151與酒精依賴顯著相關(guān)。

大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)GABA受體通過抑制中腦邊緣系統(tǒng)DA釋放，能夠削弱可卡因、海洛因、尼古丁和酒精等濫用藥物的急性強(qiáng)化作用，并且表明GABA能夠抑制濫用藥物引起的新紋狀體(neostriatal)和NAc中DA水平的增加。Koob等（2004）研究發(fā)現(xiàn)，GABA-A受體激動(dòng)劑蠅蕈醇(muscimol)能夠加強(qiáng)酒精的鎮(zhèn)靜作用，而GABA-A受體拮抗劑荷包牡丹堿(bicuculline)則會(huì)反轉(zhuǎn)酒精對(duì)翻正反射的影響。Campbell等（1999）的結(jié)果表明GABA-B受體激動(dòng)劑能夠減少可卡因自身給藥引起的啟動(dòng)和復(fù)吸。

Addolorato等（2000）研究通過給被試巴氯芬可以減少酒精和可卡因渴求，降低可卡因的攝入。Campbell等（1999）在動(dòng)物復(fù)吸模型中發(fā)現(xiàn)，使用巴氯芬能夠減少可卡因的啟動(dòng)效應(yīng)。

Benjamin、Christopher（2014）揭示了對(duì)藥物提示的反應(yīng)性增強(qiáng)與DACC-GABA降低和早期戒斷癥狀之間的關(guān)系，由于前額腦區(qū)GABA功能的降低會(huì)破壞認(rèn)知功能，其研究結(jié)果表明，DACC-GABA降低的吸煙者可能缺乏認(rèn)知資源，無法成功地忽略煙草相關(guān)刺激等高度顯著的干擾因素，因此更容易出現(xiàn)提示誘發(fā)的復(fù)發(fā)。這一新發(fā)現(xiàn)的減少DACC-GABA和注意偏差之間的關(guān)系為未來戒煙治療策略提供了一個(gè)新的神經(jīng)化學(xué)靶點(diǎn)。

對(duì)于海洛因依賴者的研究發(fā)現(xiàn)：給予巴氯芬可以顯著減少對(duì)成癮物質(zhì)的渴求，在臨床對(duì)于酒依賴的患者也起到一定的作用。有些研究表明：對(duì)于小劑量注射可卡因的嚙齒類動(dòng)物，巴氯芬可以減少對(duì)成癮物質(zhì)的渴求，但是在大劑量使用可卡因(1.51mg/kg)的情況下，對(duì)成癮物質(zhì)的渴求無明顯的抑制。連續(xù)給予可卡因的小鼠迅速戒斷后，NAc中GABA的基礎(chǔ)分泌水平明顯增高。另一些研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的GABA激動(dòng)劑對(duì)于成癮行為的抑制作用存在不同，連續(xù)5天給予低劑量的巴氯芬(0.5 mg/kg)治療成癮行為，在停藥后兩天大鼠恢復(fù)自身給藥行為，而大劑量的巴氯芬(1.0mg/kg)連續(xù)5天停藥后，則未再恢復(fù)自身給藥行為。

Shweta等（2019）研究了5-羥色胺和GABA多態(tài)性與酒精依賴的關(guān)系，結(jié)論表明我們?nèi)巳褐?-HTTLPR和GABAA受體多態(tài)性與酒精依賴相關(guān)，酒精依賴中GABRA6 rs3219151TT基因型的高頻率及其與首次使用時(shí)年齡較低、每天攝入較高和依賴持續(xù)時(shí)間較長的關(guān)系似乎帶來了風(fēng)險(xiǎn)。

三、展望

GABA 是生物體內(nèi)一種天然非蛋白質(zhì)氨基酸，具有多樣的生理功能。GABA能系統(tǒng)能夠抑制中腦邊緣系統(tǒng)DA釋放，從而調(diào)節(jié)藥物成癮。在治療成癮中的應(yīng)用具有廣泛前景。目前GABA 在成癮領(lǐng)域的應(yīng)用研究有待于在廣度和深度方面進(jìn)一步開展。拓展探討闡明治療成癮的理論機(jī)制，為其應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。