向道春，程剛英，賴永繼，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430014）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是指由病原微生物直接侵犯心內(nèi)膜而引起的炎癥性疾病，其發(fā)病率0.003% ～ 0.007%，死亡率9.6% ～ 26.0%，復(fù)發(fā)率2.0% ～ 22.5%，10年生存率60% ～ 90%[1]。革蘭陽(yáng)性菌在IE的致病菌中占主導(dǎo)地位，其中鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等陽(yáng)性球菌最為常見，三者合計(jì)占比＞ 50%[2]。感染本身會(huì)加速生物瓣結(jié)構(gòu)改變，早期、大劑量、足療程使用抗感染藥物是IE治療的關(guān)鍵。本案例中，臨床藥師通過參與1例23歲自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎初發(fā)患者的治療過程，監(jiān)測(cè)抗感染藥物、抗凝藥物使用療效及其相互作用，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，提高患者抗感染療效，降低出血風(fēng)險(xiǎn)及其他副作用的發(fā)生。

1 病例概況

患者，男性，23歲，因“發(fā)熱咯血4 d”于2018年7月17日入院。患者于4 d前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱、咯血，最高溫度39.2 ℃，伴咳嗽、頭昏、頭痛、喘氣、胸悶、惡心、嘔吐。起病以來，患者精神食欲睡眠差，余未見明顯異常。既往11年前行脾臟切除。有吸煙、飲酒史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史，否認(rèn)乙肝、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。于我院就診前院外間斷治療，使用多種抗菌藥物，具體不詳。

入院查體：T 36.7 ℃，P 135次·min-1，R 32次·min-1，BP 123/72 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。神清，語(yǔ)顫正常，無(wú)胸膜摩擦感，無(wú)皮下捻發(fā)感，叩診正常清音，肺下界正常，呼吸音粗，雙肺聞及啰音，HR 82次·min-1，律不齊，語(yǔ)音傳導(dǎo)正常，胸膜摩擦音正常。腹部無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查： 7月17日CT示：雙肺感染；右側(cè)胸腔少量積液，心包少量積液。心電圖示：竇性心動(dòng)過速。

入院診斷：肺部陰影性質(zhì)待查：肺孢子菌感染？結(jié)核？血管炎？

2 主要治療經(jīng)過

入院完善相關(guān)檢查：示白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.74×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)76.20%；全程C 反應(yīng)蛋白6.62 mg·dL-1；肺炎衣原體相關(guān)檢測(cè)、風(fēng)濕及類風(fēng)濕檢測(cè)、凝血功能均在正常參考值范圍內(nèi)；給予五水頭孢唑林2 g，bid，ivgtt。2018年7月18日患者凌晨2點(diǎn)出現(xiàn)呼吸急促，端坐位，無(wú)法平臥，血氧飽和度85%；查體：患者急性病面容，雙肺可聞及濕性啰音；急查動(dòng)脈血?dú)馐荆簆H 7.48，PCO233 mm Hg，PO248 mm Hg，出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全，緊急給予氣管插管，行有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣；7 月19 日心臟彩超示：二尖瓣前葉脫垂，二尖瓣中-重度返流，肺動(dòng)脈瓣輕度返流，三尖瓣輕度返流，EF 值66%，雙側(cè)胸腔積液。B-型腦尿鈉肽3 181.00 pg·mL-1。根據(jù)患者病史綜合病程，目前患者發(fā)熱考慮感染性心內(nèi)膜炎伴二尖瓣腱索斷裂、二尖瓣脫垂合并肺部感染可能性大。

患者贅生物隨時(shí)脫落風(fēng)險(xiǎn)較大，遂于7月20日轉(zhuǎn)入ICU，停用頭孢唑林鈉加用萬(wàn)古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合亞胺培南西司他?。? g，q 8 h，ivgtt），期間多次血培養(yǎng)陰性，于7月26日行“二尖瓣（機(jī)械瓣）置換+三尖瓣成形術(shù)”（機(jī)械瓣），手術(shù)順利，術(shù)中組織培養(yǎng)呈革蘭陽(yáng)性球菌及陰性桿菌生長(zhǎng)。術(shù)后患者神志清醒，循環(huán)穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)，脫離呼吸機(jī)、拔除氣管插管，持續(xù)泵入胺碘酮以穩(wěn)定心率，并予以抗感染（亞胺培南/西司他丁、萬(wàn)古霉素、伏立康唑），鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、護(hù)肝、護(hù)胃、抗凝（肝素5000 IU靜脈泵入，華法林3 mg，qn）、祛痰平喘等對(duì)癥治療。7 月29 日胸部CT 示右下肺感染實(shí)變較前進(jìn)展，7 月30 日復(fù)查血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 25.19×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)89.30%；提示雙肺感染仍重。7 月30 日患者間斷譫妄，醫(yī)師給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療。臨床藥師建議將亞胺培南/西司他丁換用美羅培南，后精神癥狀緩解?；颊?月30日監(jiān)測(cè)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）3.04，藥師建議華法林當(dāng)晚的劑量調(diào)整為1.5 mg，隔日3 mg交替使用。2018年8月5日凝血常規(guī)示：凝血酶原時(shí)間21.70 s，INR 1.9，達(dá)到目標(biāo)值。

患者體溫仍持續(xù)升高，B 超示多漿膜腔積液（心包、胸腔、腹腔），8 月3 日查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.98×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比81.2%，感染癥狀仍嚴(yán)重。藥師建議下次給藥前監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度，當(dāng)日回報(bào)萬(wàn)古霉素谷濃度為7.83 mg·L-1，遂建議上調(diào)萬(wàn)古霉素劑量為1 g，q 8 h，于調(diào)整后第四次給藥前再次監(jiān)測(cè)谷濃度。8月5日萬(wàn)古霉素谷濃度14.79 mg·L-1達(dá)標(biāo)，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，B 超提示胸腔積液、心包積液逐漸消失，藥師建議逐步下調(diào)萬(wàn)古霉素劑量為1 g，q 12 h?；颊呃^續(xù)用藥1周，恢復(fù)良好出院。

3 討論

根據(jù)《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎診斷及治療指南》，血培養(yǎng)陽(yáng)性及贅生物形成為IE診斷的最直接證據(jù)[3]。本案例中，患者多次血培養(yǎng)陰性，是患者初診遺漏心臟IE 的主要原因。后術(shù)中見患者二尖瓣腱索斷裂，不規(guī)則贅生物形成，取贅生物培養(yǎng)，為革蘭陽(yáng)性球菌及陰性桿菌少量生長(zhǎng)。由于患者入院后發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），其主要可能致病菌為鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌[4]，同時(shí)患者罹患感染性心內(nèi)膜炎（金黃色葡萄球菌及草綠色鏈球菌為常見致病菌），而我院ICU流行病學(xué)調(diào)查顯示鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA常見，結(jié)合患者病情，在院外及我院曾行多種抗菌藥物治療，耐藥可能性進(jìn)一步增加，遂使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合亞胺培南經(jīng)驗(yàn)抗感染治療。同時(shí)，患者機(jī)械通氣超過24 h，預(yù)期在ICU 停留時(shí)間長(zhǎng)于72 h、脾切除術(shù)后自身免疫力低下，本次入院后廣譜抗生素使用時(shí)間長(zhǎng)，且患者CT結(jié)果示肺部實(shí)變，不排除真菌感染可能性，遂加用抗真菌藥預(yù)防侵襲性真菌感染[4]。由于不能排除患者院外使用過三唑類抗真菌藥物，因此經(jīng)驗(yàn)性給予伏立康唑，以及抗凝、維持心率等對(duì)癥支持治療，患者恢復(fù)良好。

3.1 患者抗凝藥物使用監(jiān)測(cè)

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者需終身服用華法林行抗凝治療。華法林治療窗窄，個(gè)體劑量差異可相差多達(dá)20 倍以上[5]，治療不當(dāng)導(dǎo)致的出血與栓塞成為IE 患者機(jī)械瓣膜置換術(shù)后最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。良好的抗凝干預(yù)是保證此類患者良好預(yù)后的重要手段。本案例中，患者術(shù)后（7月27日）傷口敷料干燥，引流管通暢，可引流出少量暗紅色血性液體，開始服用華法林3 mg，qn，7月30日監(jiān)測(cè)INR 3.04，高于二尖瓣置換術(shù)后INR 1.5 ～ 2.5的標(biāo)準(zhǔn)[6]，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。藥師核查醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者目前同時(shí)使用了兩種可能影響華法林抗凝效果的藥物胺碘酮和伏立康唑。

胃腸外初始抗凝治療啟動(dòng)后，根據(jù)臨床情況及時(shí)轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物，最常用的是華法林[7]。99%的華法林可與血漿蛋白結(jié)合，其中活性更大的S 型華法林約85%通過CYP2C9 代謝，由于胺碘酮的血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95%[8]，而患者術(shù)后查得白蛋白水平38.2 g·L-1，因此兩藥通過競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合產(chǎn)生相互作用的可能性低。同時(shí)，胺碘酮對(duì)CYP2C9抑制較弱，但其活性代謝產(chǎn)物去乙胺碘酮等是CYP2C9的強(qiáng)抑制劑[9]，通過抑制CYP2C9降低S-華法林的體內(nèi)清除。綜合考慮體內(nèi)分布及代謝的影響，胺碘酮使用可能導(dǎo)致華法林INR 增加[10]。而伏立康唑可以抑制細(xì)胞色素P450酶CYP2C9[11]，從而抑制華法林的體內(nèi)代謝過程，進(jìn)而引起凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）延長(zhǎng)。綜合上述因素，該患者INR延長(zhǎng)極有可能與多藥聯(lián)用有關(guān)。為降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，藥師建議密切關(guān)注和監(jiān)測(cè)患者INR變化，調(diào)整肝素橋接期華法林劑量為1.5 mg·d-1。醫(yī)生經(jīng)考慮調(diào)整了華法林劑量，2 d后復(fù)測(cè)患者INR 恢復(fù)至1.9，后期繼續(xù)監(jiān)測(cè)INR 均在目標(biāo)范圍內(nèi)。

3.2 患者出現(xiàn)精神癥狀原因分析

7 月31 日查房時(shí)患者出現(xiàn)間斷譫妄。患者既往無(wú)精神疾病史，住院期間應(yīng)用的化痰、抗凝等藥物導(dǎo)致幻覺可能性小。而高劑量亞胺培南（1.0 g/6 h或＞ 2 g·d-1）的精神障礙發(fā)生率約為3%，亞胺培南/西司他丁致精神障礙的發(fā)生率約為1.5%[12]。同時(shí)，伏立康唑可通過血-腦屏障從而引發(fā)精神癥狀[13]。該患者已使用亞胺培南/西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）以及伏立康唑（200 mg，bid，口服一周），存在藥物引發(fā)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性。文獻(xiàn)報(bào)道亞胺培南2 位碳原子上引入了氨基酸側(cè)鏈堿性較強(qiáng)，使之與γ-氨基丁酸（GABA）受體的親和力最高，而美羅培南C2位為二甲基胺酰基吡咯烷硫鍵，堿性較弱，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA功能影響較小，故美羅培南所致神經(jīng)毒性發(fā)生率較低[14]?？紤]到患者機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)，且暫無(wú)更優(yōu)的抗感染替代藥物，遂建議將亞胺培南換用為美羅培南1 g，q 8 h 靜滴后觀察，并行患者心理疏導(dǎo)。建議被采納?；颊邠Q藥24 h后譫妄減輕，精神逐漸轉(zhuǎn)為正常。同時(shí)，伏立康唑治療2周后無(wú)明確真菌感染依據(jù)，遂停用。

3.3 患者抗感染藥物調(diào)整

血藥濃度監(jiān)測(cè)是保證萬(wàn)古霉素使用安全性、改善耐藥的有效措施之一?；颊呖垢腥? d 后仍發(fā)熱，醫(yī)生欲換用達(dá)托霉素加強(qiáng)抗感染。根據(jù)指南[15]，萬(wàn)古霉素治療失敗的右心IE 患者可二線使用達(dá)托霉素。達(dá)托霉素為快速殺菌劑，且在右心IE組達(dá)托霉素治療成功率（42%）較左心高（11.1%），故未獲批左心IE治療適應(yīng)證，但其對(duì)左心IE治療成功的案例時(shí)有報(bào)道[16]。

臨床藥師根據(jù)患者病情，患者為左心感染，與達(dá)托霉素獲批適應(yīng)證不完全吻合，而該患者多漿膜腔積液，萬(wàn)古霉素的水溶特性使其廣泛分布于體液導(dǎo)致血藥濃度降低。綜合經(jīng)濟(jì)因素，建議行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)。醫(yī)生據(jù)建議在給藥前30 min采樣，查得萬(wàn)古霉素谷濃度為7.83 mg·L-1。指南[17]推薦對(duì)于心內(nèi)膜炎患者谷濃度須達(dá)到15 ～ 20 mg·L-1，該患者未能達(dá)到有效血藥濃度。因此，藥師建議調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為1 g，q 8 h靜滴，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)谷濃度。經(jīng)調(diào)整，萬(wàn)古霉素谷濃度升至14.79 mg·L-1。在藥物調(diào)整第3日后患者體溫逐漸恢復(fù)正常。隨著患者多漿膜腔積液逐漸吸收，病情好轉(zhuǎn)。8月11日藥師建議將萬(wàn)古霉素劑量可調(diào)整至1 g，q 12 h靜滴，醫(yī)生采納建議。患者繼續(xù)用藥一周后恢復(fù)良好出院，囑患者院外繼續(xù)規(guī)律抗感染治療6周（阿莫西林1 g，bid），規(guī)律監(jiān)測(cè)INR。

4 小結(jié)

IE 患者病情危重，瓣膜置換是降低難治性IE 臨床死亡率的重要手段，但圍手術(shù)期死亡率高。筆者從用藥后臨床療效、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及制定個(gè)體化抗菌藥物診療方案、關(guān)注合并用藥后藥物的相互作用等方面對(duì)患者的用藥進(jìn)行分析和討論。由于IE 患者抗感染病程長(zhǎng)，因此需要密切關(guān)注因長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)。臨床藥師對(duì)此類危重癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物在特殊病理生理狀態(tài)下使用可能存在的藥物相互作用，并對(duì)藥物療效及時(shí)了解，有利于醫(yī)師及時(shí)對(duì)患者用藥情況作出判斷并進(jìn)行處理，更大程度的保障了患者用藥安全及有效性。