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療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選取是臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。近幾十年來(lái)中醫(yī)藥臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道層出不窮，但其結(jié)論一直難以得到國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可，其中療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)選取不恰當(dāng)是一個(gè)重要原因。如何選取客觀、全面、科學(xué)的評(píng)價(jià)中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，成為制約中醫(yī)藥“走出去”的關(guān)鍵問(wèn)題。本文以復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)中觀察指標(biāo)的選取為例，探討中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選取的思路和方法。

1 中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選取的現(xiàn)狀及問(wèn)題

近十幾年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)影響的逐步擴(kuò)大，終點(diǎn)指標(biāo)被越來(lái)越多地應(yīng)用到中醫(yī)臨床試驗(yàn)中。終點(diǎn)指標(biāo)一般是指對(duì)病人影響最大的、病人最為關(guān)心、與病人切身利益最為相關(guān)的事件，包括病人生存或死亡、殘障水平或其他一些重要臨床事件(如疾病復(fù)發(fā)等)，能夠客觀反映真、實(shí)正的干預(yù)效果，通常在大樣本長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)量[1]。由于終點(diǎn)指標(biāo)能夠反映真正的臨床結(jié)局，因此其結(jié)論具有很強(qiáng)的說(shuō)服力。在國(guó)家“十五”攻關(guān)項(xiàng)目芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，就是采用了心血管終點(diǎn)事件作為觀察指標(biāo)，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù)、隨訪，得出芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的作用與腸溶阿司匹林相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，獲得了廣泛的認(rèn)可[2]。但終點(diǎn)指標(biāo)發(fā)生率相對(duì)較低，需要消耗大量人力、物力、財(cái)力，一定程度上又限制了它的應(yīng)用。替代指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室的生物學(xué)指標(biāo)和癥狀、功能評(píng)價(jià)相關(guān)的指標(biāo)[3]。它出現(xiàn)于真正臨床結(jié)局之前，發(fā)生率較高，容易測(cè)量，因而可以節(jié)約時(shí)間和花費(fèi)。為此，中西醫(yī)臨床研究多采用替代指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)干預(yù)措施對(duì)疾病臨床結(jié)局的總體療效。但是未經(jīng)充分

驗(yàn)證的不恰當(dāng)?shù)奶娲笜?biāo)則可能將研究結(jié)論引向相反的方向。1987年的心律失常抑制試驗(yàn)(CAST)，提前應(yīng)用抗心律失常藥以抑制心肌梗死后可能發(fā)生的心律失常，不僅沒有改善疾病預(yù)后，反而明顯增加了病人的病死率[4]。針對(duì)老年人進(jìn)行的有關(guān)鈣和維生素D的研究顯示，雖然骨密度實(shí)際上無(wú)改變，但骨折危險(xiǎn)率卻降低約50%，提示了對(duì)于臨床結(jié)局有效的干預(yù)措施，卻不能對(duì)替代指標(biāo)產(chǎn)生影響[5]。因此，在中醫(yī)臨床試驗(yàn)中如何正確地選擇替代指標(biāo)是今后提高中醫(yī)臨床試驗(yàn)效率，反映中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)亟須解決的問(wèn)題。

2 復(fù)方丹參滴丸美國(guó)食品藥物管理局(FDA)Ⅲ期臨床試驗(yàn)概況及啟示

FDA是國(guó)際醫(yī)療藥品審核權(quán)威機(jī)構(gòu)，其嚴(yán)格的檢測(cè)和評(píng)估是目前世界上最先進(jìn)，最嚴(yán)格的新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)。在美國(guó)等近百個(gè)國(guó)家，只有通過(guò)了FDA認(rèn)可的藥品和技術(shù)才能進(jìn)行商業(yè)化臨床應(yīng)用。復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)采用循證醫(yī)學(xué)所認(rèn)可的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別在全球91個(gè)國(guó)家/地區(qū)127個(gè)臨床試驗(yàn)中心舉行，約千名受試者和約500名研發(fā)人員參與了試驗(yàn)。在指標(biāo)選取方面，復(fù)方丹參滴丸選取了布魯斯平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)條件下的最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間(TED)為主要臨床療效觀察終點(diǎn)，以減少硝酸甘油使用量和降低心絞痛發(fā)作次數(shù)作為次要的觀察指標(biāo)。結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸在主要臨床終點(diǎn)上表現(xiàn)優(yōu)異，具有顯著的量效關(guān)系，增加TED的作用顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組和三七冰片拆方組。2016年12月，復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)順利通過(guò)，使其成為全球首例完成美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)的復(fù)方中藥制劑，有力地證實(shí)了中醫(yī)藥的療效，實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)藥領(lǐng)域歷史性的跨越與突破[6]。

目前，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外冠心病臨床療效評(píng)價(jià)中廣泛應(yīng)用，最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間這一血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相對(duì)于ST-T改變等心電學(xué)指標(biāo)而言，具有客觀性更強(qiáng)且容易操作的優(yōu)勢(shì)。范維琥[7]在國(guó)際中西醫(yī)結(jié)合心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議上也曾明確肯定運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的臨床意義。而在平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的多種方案中，復(fù)方丹參滴丸所選用的布魯斯方案是應(yīng)用最廣泛的幾種方案之一。在觀察指標(biāo)的設(shè)立方面，客觀、公認(rèn)、容易測(cè)量且能反映疾病本質(zhì)及其表型的生物學(xué)指標(biāo)則是復(fù)方丹參滴丸順利通過(guò)美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)的重要因素。臨床研究如果能夠采用這類指標(biāo)，必將有力提升試驗(yàn)結(jié)論的說(shuō)服力。

此外，復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDAⅢ期臨床試驗(yàn)并沒有選擇需要長(zhǎng)期隨訪觀察的心血管終點(diǎn)事件作為觀察指標(biāo)，而是選擇了TED、減少硝酸甘油使用量和降低心絞痛發(fā)作次數(shù)這種替代指標(biāo)。如同第一部分所述及的那樣，由于終點(diǎn)指標(biāo)觀察期長(zhǎng)、花費(fèi)大，而替代指標(biāo)出現(xiàn)于真正臨床結(jié)局之前，發(fā)生率較高，容易測(cè)量，因此可以縮短臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)間，節(jié)省成本。而3個(gè)不同角度的多個(gè)替代指標(biāo)的設(shè)立有利于更加全面地反映中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的綜合療效。這也啟示我們?cè)诮窈蟮闹嗅t(yī)臨床試驗(yàn)中，從試驗(yàn)的可行性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)等角度考慮，在符合替代指標(biāo)應(yīng)用的條件下，可以優(yōu)先選用幾個(gè)合適的替代指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的觀察指標(biāo)。

3 中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

首先，由于不同疾病各有其特殊性，應(yīng)依據(jù)疾病的特點(diǎn)選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)。例如對(duì)于精神病、絕經(jīng)期綜合征等非器質(zhì)性疾病的臨床試驗(yàn)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)可以選擇由癥狀群組成的復(fù)合終點(diǎn)；如果所要研究的疾病屬于惡性腫瘤或器官衰竭類疾病，那么觀察指標(biāo)應(yīng)當(dāng)著重關(guān)注生活質(zhì)量和生存時(shí)間；如果干預(yù)的是西醫(yī)學(xué)已經(jīng)較為明確的疾病，如高脂血癥，那么客觀公認(rèn)的與血脂相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是一定要優(yōu)先考慮的。只有真正了解所觀察具體疾病的特點(diǎn)，才能使所選擇的指標(biāo)與干預(yù)措施的優(yōu)點(diǎn)相互協(xié)調(diào)，從而避免選擇的指標(biāo)無(wú)法真正反映干預(yù)措施的優(yōu)勢(shì)。

第二，作為中醫(yī)藥領(lǐng)域的臨床研究其指標(biāo)選擇還應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)中醫(yī)特色與優(yōu)勢(shì)。目前中醫(yī)藥領(lǐng)域普遍認(rèn)同的、能夠體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)特色的指標(biāo)是證候改善類指標(biāo)。2002年衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中也提出將證候改善程度納入評(píng)價(jià)中醫(yī)證候的指標(biāo)，證候改善程度的癥狀、體征則是采用構(gòu)成證候診斷的主要癥狀和次要癥狀的分值來(lái)測(cè)量。不少學(xué)者也在證候標(biāo)準(zhǔn)化領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究。但截至目前，作為體現(xiàn)中醫(yī)特色的證候指標(biāo)仍存在很多問(wèn)題，如某些疾病無(wú)證可辨、某些疾病強(qiáng)調(diào)證候改善缺乏實(shí)際意義等。真正被廣泛應(yīng)用到中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)還有很長(zhǎng)一段路要走。在此期間，倘若撇開證候的改善，完全用西醫(yī)的評(píng)價(jià)指標(biāo)去評(píng)價(jià)中醫(yī)療效，長(zhǎng)此以往必將不利于中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。然而，需要指出的是，中醫(yī)學(xué)的特色不止辨證論治一個(gè)，體現(xiàn)中醫(yī)特色的評(píng)價(jià)方法也絕不是僅有證候指標(biāo)一種，那種認(rèn)為辨證規(guī)范不解決，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)中中醫(yī)特色便不能提取出來(lái)的認(rèn)識(shí)是不準(zhǔn)確的。天人相應(yīng)的整體觀念就是中醫(yī)學(xué)的另一個(gè)重要特點(diǎn)。臨床中，在進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)后病人多種癥狀的減輕和自覺整體狀態(tài)的改善就是中醫(yī)學(xué)整體觀念在療效上的重要體現(xiàn)。復(fù)方丹參滴丸針對(duì)中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的優(yōu)勢(shì)從不同角度選取多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)的方法也值得借鑒。因此在今后的療效評(píng)價(jià)中，可以設(shè)立能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥綜合治療效果的指標(biāo)，如多個(gè)觀察指標(biāo)包括病人滿意度指標(biāo)等。這與循證醫(yī)學(xué)所要求的臨床決策應(yīng)兼顧病人的意愿和價(jià)值取向的要求相符合，不失為當(dāng)前一條既能反映中醫(yī)藥療效，又能體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)特色的方法。

第三，臨床中很多疾病的病程較長(zhǎng)，終點(diǎn)事件發(fā)生的頻率較低，這種情況下大樣本、長(zhǎng)期的觀察隨訪對(duì)很多中醫(yī)臨床研究而言缺乏可行性。如同復(fù)方丹參滴丸那樣，在新藥臨床試驗(yàn)的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中采用可靠的替代指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)可以縮短臨床試驗(yàn)的時(shí)間，節(jié)約成本。不可忽略的是，替代指標(biāo)運(yùn)用失敗的教訓(xùn)是慘痛的。究竟該選擇什么樣的替代指標(biāo)，選擇幾個(gè)替代指標(biāo)是臨床研究人員不得不面對(duì)的問(wèn)題。在采納某項(xiàng)替代指標(biāo)時(shí)，除了優(yōu)先選擇客觀性強(qiáng)，公認(rèn)度高，容易測(cè)量的替代指標(biāo)外，還應(yīng)嚴(yán)格評(píng)價(jià)替代指標(biāo)的替代效能并滿足替代指標(biāo)的應(yīng)用條件：一是該指標(biāo)必須與整個(gè)的臨床結(jié)局有因果關(guān)系；二是他可以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)[8]。此外，由于中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的特點(diǎn)，單一觀察指標(biāo)很難全面反映中醫(yī)藥的真正療效和優(yōu)勢(shì)，應(yīng)借鑒復(fù)方丹參滴丸的經(jīng)驗(yàn)在臨床試驗(yàn)中根據(jù)需要設(shè)立由主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)組成的指標(biāo)集。但是主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的設(shè)置并不是隨意的。通常，主要指標(biāo)是為主要目的提供最有關(guān)、可信的證據(jù)指標(biāo)，往往只設(shè)立一個(gè)。它應(yīng)當(dāng)是相關(guān)研究領(lǐng)域已有的、公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，且能高效可信地反映臨床療效，具有臨床意義，例如平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)就是心血管領(lǐng)域一個(gè)公認(rèn)度較好、臨床意義明確的指標(biāo)。次要指標(biāo)與主要指標(biāo)相對(duì)而言，主要是為試驗(yàn)?zāi)康奶峁┫嚓P(guān)的支持，或?yàn)榇我康挠^察而設(shè)立[9]。它通常是單純的生物學(xué)指標(biāo)，一般可以設(shè)置2～3個(gè)。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸的重大突破給我們提供了經(jīng)驗(yàn)，但中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)存在的許多問(wèn)題并沒有因此解決。中醫(yī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選取，應(yīng)當(dāng)首先從疾病特點(diǎn)出發(fā)，其次要體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的特色和優(yōu)勢(shì)，并在條件符合的情況下優(yōu)先選用替代指標(biāo)，同時(shí)兼顧指標(biāo)的客觀性、公認(rèn)性以及敏感度，建立由多個(gè)指標(biāo)共同構(gòu)成的綜合評(píng)價(jià)體系以期較為全面真實(shí)地反映中醫(yī)藥干預(yù)的總體療效。雖然替代指標(biāo)的選擇條件早已被提出，但遺憾的是實(shí)際操作中對(duì)這兩個(gè)條件的把握并不十分容易。在今后的研究中，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加大對(duì)替代指標(biāo)使用范圍、選擇依據(jù)及替代機(jī)制的研究，以期改善當(dāng)前指標(biāo)選擇混亂的現(xiàn)狀，提高中醫(yī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的健康發(fā)展。