徐德鐸，盧江燕，潘 玨，胡必杰，呂遷洲，陳萬生，陳璋璋（.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院藥材科，上海 0000；.解放軍

總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100071；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 200032；4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032）

1 臨床資料

病例1：患者，女性，31 歲，因反復(fù)咳嗽咳痰3年，咯血2 個月，于2018 年3 月19 日入院。查體：四肢活動自如，肌力正常。既往乙肝小三陽病史，無食物、藥物過敏史。依據(jù)實(shí)驗室和氣管鏡檢查診斷為變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），于2018年3月21日起予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，批號：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制變態(tài)反應(yīng)，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首劑400 mg）抗曲霉治療，同時予以碳酸鈣片（0.6 g，qd）和雷貝拉唑鈉腸溶片（10 mg，qd）輔助治療。2018年3月28日出院改為甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，批號：LL614EA，40 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）繼續(xù)治療，后根據(jù)IgE水平逐漸減少甲潑尼龍用量。2018 年5 月7 日，患者門診隨訪時訴1 周前開始出現(xiàn)下肢乏力癥狀，以下肢近端為主；臨床考慮可能和伏立康唑有關(guān)，遂將伏立康唑劑量調(diào)整為300 mg，qd（早200 mg，晚100 mg），甲潑尼龍繼續(xù)口服20 mg，qd（每周減4 mg），繼續(xù)治療和觀察。2018 年5 月23日復(fù)診時，患者訴雙下肢乏力進(jìn)行性加重，伴雙下肢肌肉容量較前減少，蹲起困難，跌倒3 次，同時患者滿月臉等庫欣綜合征表現(xiàn)明顯。實(shí)驗室檢查示肌酸激酶17 U·L-1，肌酸激酶MB亞型15 U·L-1，肌酸激酶MM亞型＜ 3 U·L-1。肌電圖檢查示肌源性損害之電生理表現(xiàn)。臨床藥師參與查房時考慮患者肌無力可能為甲潑尼龍所致類固醇肌病，可能與伏立康唑影響激素代謝有一定關(guān)系；但目前的激素和抗曲霉治療尚無更優(yōu)的替代方案，隨著甲潑尼龍用量的進(jìn)一步降低，其肌無力癥狀可能會得到控制。5月27日甲潑尼龍片減至12 mg，qd繼續(xù)治療，并請康復(fù)科指導(dǎo)患者進(jìn)行肌力訓(xùn)練。2018年6月18日停用甲潑尼龍，患者肌無力癥狀開始有所好轉(zhuǎn)。2018年7月2日停用抗曲霉治療。激素停用3個月后，患者下肢肌力逐漸恢復(fù)正常。

病例2：患者，女性，53 歲，因反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽、咳痰4年余，于2018年3月15日入院。查體：四肢活動自如，肌力正常。既往有支氣管哮喘史，無食物、藥物過敏史。依據(jù)實(shí)驗室和氣管鏡檢查診斷為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，于2018年3月20日起予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，批號：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制變態(tài)反應(yīng)，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首劑400 mg）抗曲霉治療，同時予以碳酸鈣片（0.6 g，qd）和雷貝拉唑鈉腸溶片（10 mg，qd）輔助治療。2018年3月30日出院改為甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，批號：LL614EA，32 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）繼續(xù)治療。甲潑尼龍片劑量根據(jù)IgE下降水平逐漸減量，至2018年5月7日減至16 mg，qd?；颊咴V自2018 年5 月8 日以來，出現(xiàn)雙下肢乏力，表現(xiàn)為快步行走和爬樓梯困難。2018年5月23日實(shí)驗室檢查示肌酸激酶25 U·L-1，肌酸激酶MB亞型23 U·L-1，肌酸激酶MM亞型＜ 3 U·L-1，肌電圖檢查示：非活動性肌源性損害之電生理表現(xiàn)。臨床藥師參與查房時考慮甲潑尼龍所致類固醇肌病，由于患者IgE水平尚未完全恢復(fù)至正常，甲潑尼龍無法停藥，建議停用伏立康唑，繼續(xù)甲潑尼龍16 mg·d-1治療，并請康復(fù)科指導(dǎo)患者進(jìn)行肌力訓(xùn)練?；颊哂?月29日出院，后肌無力癥狀無進(jìn)一步加重。2018 年7 月23 日甲潑尼龍片用量逐漸減至6 mg，qd，其后下肢無力開始有所恢復(fù)。2018年11月5日患者完全停用激素，下肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本文報道的2 例患者均為ABPA 患者，在開始治療前下肢肌力均正常，起始治療均使用甲潑尼龍40 mg·d-1，病例1和病例2分別在治療41 d和50 d后出現(xiàn)雙下肢肌無力癥狀，均以下肢近端肌肉為主，病例1患者伴有明顯的下肢肌肉萎縮；肌電圖檢查均示肌源性損害之電生理表現(xiàn)，實(shí)驗室檢查均示肌酸激酶和肌酸激酶MM亞型顯著降低。病例1患者在停用激素并進(jìn)行肌力訓(xùn)練后，下肢肌力開始有所恢復(fù)。病例2患者激素用量減至8 mg·d-1以下時，下肢肌無力開始有所緩解。2例不良反應(yīng)的發(fā)生與甲潑尼龍的使用有合理的時間關(guān)系，臨床表現(xiàn)、肌電圖和實(shí)驗室檢查與激素所致的類固醇肌病的特點(diǎn)相符[1]。

2 例患者的ABPA 在治療后均得到有效控制，可排除原患疾病的影響。合并用藥中雷貝拉唑和伏立康唑說明書中均有肌痛、肌無力的不良反應(yīng)說明，但兩者的機(jī)制多與橫紋肌溶解有關(guān)，表現(xiàn)為廣泛性的四肢肌無力和肌肉疼痛，以及背痛等癥狀，實(shí)驗室檢查常有肌酸磷酸激酶含量升高[2-3]。而本文2 例患者均表現(xiàn)為僅雙下肢無力，無肌痛，肌酸磷酸激酶含量均降低，與雷貝拉唑和伏立康唑的不良反應(yīng)表現(xiàn)不符，可排除雷貝拉唑和伏立康唑的直接影響。但由于伏立康唑能夠抑制肝臟藥物代謝酶CYP3A4活性[4]，將使甲潑尼龍代謝減慢，血藥濃度升高，增加了發(fā)生類固醇肌病的風(fēng)險，因此尚不能排除伏立康唑的間接影響。依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，判定甲潑尼龍引起該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能，而伏立康唑可能增加了該不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

2.2 類固醇肌病的特點(diǎn)與發(fā)生機(jī)制

類固醇肌病是糖皮質(zhì)激素的重要不良反應(yīng)，但目前國內(nèi)報道較少，可急性起病，也可緩慢發(fā)病[6-7]。其中慢性類固醇肌病通常出現(xiàn)在長期使用激素治療的患者中，可在接受激素治療后的數(shù)周或幾個月后出現(xiàn)，表現(xiàn)為逐漸發(fā)生的近端肌無力，多有近端肌群萎縮，下肢受影響先于上肢，多無肌痛或肌肉壓痛[6,8]。多項報道病例均表現(xiàn)出尿3-甲基組氨酸/肌酐比率升高和血肌酸激酶水平降低，肌電圖呈肌源性損害，具有較明顯的特征性[1,6]，這些指標(biāo)可能有助于類固醇肌病的早期發(fā)現(xiàn)。

一般合成類激素均可能誘發(fā)類固醇肌病，并以含氟激素（如地塞米松）最為常見，高齡、腫瘤、患有影響呼吸肌的疾病、治療前存在負(fù)氮平衡以及缺乏運(yùn)動者的風(fēng)險較高[8]。在接受激素治療的慢性呼吸道疾病患者中，有60% ～ 65%的患者出現(xiàn)過下肢無力[9]。一般認(rèn)為，類固醇肌病與全身性糖皮質(zhì)激素治療存在一定的劑量關(guān)系，治療劑量＜ 10 mg·d-1潑尼松或等效劑量糖皮質(zhì)激素患者發(fā)生類固醇肌病的可能性比較小，糖皮質(zhì)激素劑量越高，發(fā)生的可能性越大，且從開始治療到發(fā)生的時間越短[10]。

糖皮質(zhì)激素引起類固醇肌病的機(jī)制為通過激活糖皮質(zhì)激素受體，影響氨基酸作為糖異生底物的中間代謝，使肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成代謝減少，分解亢進(jìn)，使肌肉萎縮，表現(xiàn)為纖維橫截面積減小和肌原纖維蛋白含量降低，主要影響快收縮的糖酵解肌[11]。

2.3 藥物相互作用對類固醇肌病的影響

激素類藥物主要通過肝藥酶CYP3A4代謝，因此對CYP3A4 活性有影響的藥物可與激素產(chǎn)生相互作用，增加或降低激素的體內(nèi)暴露量，從而影響激素類藥物的不良反應(yīng)。大部分三唑類藥物如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑?qū)YP3A4均有較強(qiáng)的抑制作用[4]，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在使用伊曲康唑4 d后，甲潑尼龍的體內(nèi)暴露量增加了1.5 倍[12]，同時也有服用伊曲康唑使類固醇相關(guān)毒性（肌病和胰島素抵抗）增加的病例報道[13]。相反，由于苯妥英誘導(dǎo)地塞米松的肝代謝，接受地塞米松和苯妥英治療的患者發(fā)生類固醇肌病的風(fēng)險顯著降低[14]。

2.4 臨床建議

ABPA患者通常需使用口服激素甲潑尼龍等抑制機(jī)體曲霉變態(tài)反應(yīng)，并聯(lián)合使用抗真菌藥伏立康唑等清除氣道內(nèi)曲霉定植，治療時間通常需要4 ～ 6個月[15]。由于治療時間長，激素與抗真菌藥物間存在相互作用，必須警惕類固醇肌病的發(fā)生。在制定治療方案時，盡量選擇不含氟激素，若同時使用抗真菌藥物，可適當(dāng)減少激素的用量。對ABPA 患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)具有重要意義[16]，藥師應(yīng)提前做好風(fēng)險篩查，做好用藥教育，告知患者注意監(jiān)測是否有肌力減弱、爬樓梯和快走困難等下肢無力癥狀，定期隨訪肌電圖和肌酸激酶指標(biāo)，指導(dǎo)患者加強(qiáng)營養(yǎng)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)募∪饬α垮憻?，以預(yù)防類固醇肌病的發(fā)生。