黃小群 廖小平

上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院，上海 201805

腸道菌群種類繁多，數(shù)目龐大，已經(jīng)成為機(jī)體重要的基因組成部分，目前，人們對腸道菌群的研究越來越深入，對腸道菌群的作用也了解得越來越來多，“菌群-腸-腦”軸的存在，使腸道菌群有效參與調(diào)控著機(jī)體的復(fù)雜的生理過程，而神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的精密協(xié)調(diào)，使得腸道菌群進(jìn)一步參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，這已經(jīng)在分子生物學(xué)中得到證實[1]。腸道菌群對人類健康和疾病的影響已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注和重視[2-5]。一種治療腸道菌群失調(diào)引起的相關(guān)性疾病的新興方法-糞微生態(tài)移植(FMT)成為近幾年來-研究的熱點[6-8]。在美國已經(jīng)有10家機(jī)構(gòu)在Clinicaltrials.gov中心注冊了腸道菌群對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干預(yù)性的臨床研究，這或許將為腸道菌群干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供更多的理論基礎(chǔ)及證據(jù)。抑郁癥是臨床上常見的精神障礙，其主要特征為顯著并持久的思維遲滯、情緒低落，并伴有認(rèn)知功能損害和意志活動減弱，屬于情感性精神障礙的一種臨床類型，發(fā)病率非常高，各個年齡均可發(fā)病，嚴(yán)重阻礙和影響著人們的生活和工作[9-13]。如果長期處于抑郁狀態(tài)，不但精神心理上備受摧殘，而且機(jī)體功能也將受到嚴(yán)重影響，包括神經(jīng)系統(tǒng)受損，內(nèi)分泌功能紊亂，甚至還會造成腸道黏膜屏障功能的嚴(yán)重破壞，影響身心健康[14]。多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥等精神性疾病與腸道菌群的狀態(tài)有關(guān)，補(bǔ)充腸道益生菌、調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善抑郁狀態(tài)。現(xiàn)將腸道菌群與抑郁的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述，為抑郁的治療尋找新途徑。

1 作用機(jī)制

腸道菌群作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、引起宿主精神行為改變、導(dǎo)致抑郁發(fā)生或加重，其作用的途徑和方式包括：(1)機(jī)體腸道上皮的細(xì)胞有些具有內(nèi)分泌或龐分泌功能，而腸道微生物的代謝產(chǎn)物則可作為神經(jīng)遞質(zhì)或者其前體作用在這些細(xì)胞上；(2)腸道菌群的變化可引起腸腔局部的環(huán)境改變，而腸道的淋巴細(xì)胞通過感受其變化釋放具有內(nèi)分泌和旁分泌的細(xì)胞因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；(3)腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞還可釋放腸肽刺激感覺神經(jīng)元的末梢，進(jìn)一步產(chǎn)生一系列神經(jīng)沖動進(jìn)入大腦[15]。腸道菌群作用于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，通過直接或間接的方式參與和調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的各種水平。對CF小鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，血清中5-羥色胺(5-HT)的水平較正常小鼠下降，且5-HT的前體及其代謝產(chǎn)物水平卻在腸道和尿液中都有相應(yīng)程度的降低[16-19]，腸道微生物能產(chǎn)生色氨酸，這是一種5-HT的前體，能透過血腦屏障，進(jìn)而生成5-HT，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用[18]。SCFAs也有腸道的微生物合成，這能刺激腸道嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-HT，調(diào)節(jié)胃腸蠕動[19]。多巴胺、γ-氨基丁酸(BABA)也是與之類似的腸道菌群調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)[20]。這些來源與腸道菌群的神經(jīng)遞質(zhì)就是通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的活性來作為初級神經(jīng)，連接著腸道的神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腸道菌群還能借助免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的各種炎性因子信號通路進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的各種功能。如一些細(xì)菌的分子能激活免疫細(xì)胞釋放一些促炎因子，而這些促炎因子則能通過血腦屏障進(jìn)入大腦，進(jìn)而激活小小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)一系列免疫反應(yīng)[21]。一些促炎因子還能加快5-HT的攝取、降低5-HT受體的表達(dá)，使5-HT信號逐漸減弱，影響機(jī)體的行為[22]，導(dǎo)致抑郁發(fā)生、發(fā)展[23-24]。腸道菌群分泌的脂多糖(LPS)通過Toll樣受體造成TNF-α、IL-1β等炎性因子增多，發(fā)生炎癥反應(yīng)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，促進(jìn)和導(dǎo)致抑郁發(fā)生、發(fā)展[25]。

2 抑郁狀態(tài)下腸道菌群的改變

腸道菌群的組成和多樣性與抑郁有密切關(guān)系[26]。AIZAWA等[27]通過研究抑郁患者及正常人群的大便中雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，雙歧桿菌或者乳酸桿菌均明顯減低。抑郁癥患者和健康人群在腸道菌群的結(jié)構(gòu)上存在著明顯的差異。與健康人群相比較，在門水平上，擬桿菌、變形菌、放線菌在抑郁癥患者的腸道菌群中比例明顯增高，而厚壁菌比例則顯著降低。在科水平上，Enterbacteriaceca、Porphymonadaceae、Acidaminococca-ceae、Fu-sobacteriaceae、Rikenellaceae在抑郁癥患者的腸道中的比例明顯增高，明顯降低的細(xì)菌包括Ruminococcaceae、Bacteroidaceae、Lachnospiraceae、Erysipelotrichaceae、Prevotellaceae、和Veillonellaceae。在屬水平上，普氏菌的豐度增加，糞桿菌和反芻球菌的豐度減少[28]，乳酸菌和雙歧桿菌亦明顯減少[29]。研究者還建立了多種抑郁動物模型，證實了抑郁動物與對照組動物的腸道微生物具有明顯差異，這種差異與抑郁癥患者的腸道微生物失調(diào)具有相似性[30-31]。

3 益生菌改善抑郁癥狀

腸道菌群失調(diào)可引起多種生理和心理疾病，研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)正常的腸道菌群則可改善這些疾病[32-34]。益生菌的益處不僅在于腸道，還可通過“菌群-腸-腦”軸發(fā)揮益處[35-38]。研究表明，補(bǔ)充益生菌可以緩解抑郁癥狀，甚至能達(dá)到與傳統(tǒng)抗抑郁藥物類似的效果，并改善認(rèn)知和代謝[39]。目前報道較多的為乳酸菌，如干酪乳桿菌[39]、helveticus乳桿菌[36]、雙歧桿菌[37]等。WONG等[40]就是通過改變腸道微生物的炎性信號途徑來改變了抑郁行為。LIANG[41]發(fā)現(xiàn)瑞士乳桿菌對于慢性束縛應(yīng)激引起的抑郁具有良好的抗抑郁作用。補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌能改善小鼠斷奶抑郁，其作用效果與使用抗抑郁的藥物相似[42]。健康的飲食，如地中海飲食，可以刺激益生菌增殖，改善行為和認(rèn)知[43-44]，這在抑郁癥患者的飲食上可能有借鑒和指導(dǎo)意義。糞微生態(tài)移植(FMT)是將健康者的糞便移植到患者的腸道以恢復(fù)患者腸道微生物正常菌群的方法，這已經(jīng)在艱難梭菌感染、炎癥性腸病及潰瘍性結(jié)腸炎的治療中取得成效，現(xiàn)在，人們正嘗試使用FMT來治療焦慮、抑郁等神經(jīng)精神疾病。

4 腸道菌群移植可傳播抑郁

在對腸道菌群的研究中，人們還發(fā)現(xiàn)一個有趣的現(xiàn)象：抑郁癥狀可以通過腸道菌群的移植而傳播。如將抑郁癥患者和健康人的糞便菌群分別移植到無菌小鼠體內(nèi)，接受抑郁癥患者糞便菌群移植的小鼠表現(xiàn)出了與供體相似的抑郁癥狀[45]，如快感缺乏、類焦慮行為增加、色氨酸代謝紊亂等[46]。這表明抑郁的生理和心理癥狀可以在不同的個體之間傳播和轉(zhuǎn)移。因此，后代可能通過父母獲得相似的微生物群或易感菌株表現(xiàn)為抑郁的遺傳易感性[47]。

5 腸道菌群與卒中后抑郁

雖然卒中后抑郁癥與功能性抑郁癥在發(fā)病時間和病理生理基礎(chǔ)上均不同，但兩者在患病以后呈現(xiàn)的長期抑郁狀態(tài)相同。卒中后抑郁大鼠大腦中的5-HT、多巴胺及腎上腺素的含量均明顯降低，大腸桿菌或志賀桿菌屬、顫克桿菌屬、普雷沃菌屬的含量明顯的減少，大鼠腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平變化和腸道菌群構(gòu)成的改變，參與了腦卒中之后抑郁大鼠的病情變化。通過利用Roche/45高通量測序平臺對臨床上卒中后抑郁病人的糞便標(biāo)本中16S RNA V3區(qū)進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁患者的腸道菌群多樣性與均衡性都有著明顯的差異[48]，F(xiàn)aecalibacterium等抗炎細(xì)菌數(shù)量明顯減少，而致病性腸桿菌明顯增多[49-50]，這與既往文獻(xiàn)里功能型抑郁患者的腸道微生物變遷情況類似。這為使用腸道微生物治療卒中后抑郁提供了新的思路。

6 現(xiàn)狀與展望

腸道菌群和抑郁癥有著密切的聯(lián)系，目前的動物實驗研究成果使通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善和治療抑郁癥成為可能，但目前大部分實驗還局限于動物，對于人類的效果還有待更多實驗研究。對人群的相關(guān)性研究中以腸道菌群和功能性抑郁的研究為多，與卒中后抑郁的相關(guān)性研究還非常少。找出與抑郁患者的精神行為學(xué)改變的新靶點將成為抑郁精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為抑郁治療的新靶點，腸道微生態(tài)治療也有可能為抑郁患者的治療開啟新的篇章。研究腸道菌群，探討腸道菌群與抑郁的相關(guān)性，找到預(yù)防和治療抑郁的新途徑，必將為人類健康做出新的貢獻(xiàn)。