袁樹華 崔傳舉 李艾帆

鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即老年性癡呆，是以進(jìn)行性記憶力減退為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，確切病因尚不完全清楚[1]。腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)是較為常見的腦白質(zhì)病變，多累及腦室周圍或皮層下腦白質(zhì)，可發(fā)生在AD、皮層下動脈硬化性腦病、血管性認(rèn)知障礙、一氧化碳中毒及部分正常老年人等[2-3]。阿爾茨海默病本質(zhì)上是一種血管病變[4]。本研究旨在探討AD與腦白質(zhì)疏松、同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12的關(guān)系，為進(jìn)一步認(rèn)識AD提供線索。

1 資料與方法

1．1入選標(biāo)準(zhǔn)符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，并結(jié)合我國DSM-Ⅳ關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；對于LA的篩選，由3名以上影像醫(yī)師完成頭顱MRI檢查并確認(rèn)是否存在LA，該影像學(xué)醫(yī)師不參與試驗的其他部分；取得患者同意參與試驗并由本人或直系親屬簽署知情同意書。

1．2排除標(biāo)準(zhǔn)有明確卒中史或經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查證實存在大血管閉塞導(dǎo)致的大面積缺血灶、診斷或懷疑血管性癡呆患者、惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；近1個月內(nèi)服用影響血漿Hcy水平的藥物者，如避孕藥、抗癲癇藥物、多巴胺類藥物、葉酸和(或)維生素12等。

1．3一般資料選取2014-01—2016-01在鄭州市第一人民醫(yī)院住院治療AD患者60例，男38例，女22例，經(jīng)頭顱MRI檢查證實存在LA患者36例。選取同期門診無認(rèn)知功能下降患者64例。對照組性別、年齡及相關(guān)基礎(chǔ)疾病與AD組基本匹配，男40例，女24例，經(jīng)頭顱MRI檢查證實存在LA患者24例。

1．4認(rèn)知功能的檢測使用MMSE[8]對所有研究對象進(jìn)行認(rèn)知功能評分，根據(jù)評分分為3個級別，滿分30分，>26分為正常，20～26分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～19分為中度認(rèn)知功能障礙，<9分為重度認(rèn)知功障礙，MMSE在相應(yīng)教育程度分值以下為癡呆(文盲17分，小學(xué)文化20分，初中以上文化24分)。

1．5同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平檢測抽取清晨空腹靜脈血3 mL，置于含2%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)10 mL的一次性試管中，4 ℃冰箱保存，1 h內(nèi)以3 000 r/min的速度離心10 min，分離出血漿，-20 ℃冰箱保存成批待測。應(yīng)用熒光偏振免疫分析法(FPIA)測定血漿Hcy濃度，微粒子酶免分析法(MELA)測定血漿葉酸、維生素B12濃度。

1．6 LA損害程度的判定采用改良FAZEKAS等[4]提出的白質(zhì)改變評分量表在FLAIR序列上的實施，按照0～3級的標(biāo)準(zhǔn)分別給出側(cè)腦室(PVWLMS)、深部白質(zhì)(DWMLS)的評分。PVWLMS評分標(biāo)準(zhǔn)：0：無病灶；1：局限性病灶；2：病灶散在或開始融合；3：彌漫累及整個側(cè)腦室前角、后角及體部，伴或不伴u纖維受累。DWMLS評分標(biāo)準(zhǔn)：0：無病灶；1：病灶呈斑點狀；2：病灶開始融合；3：病灶呈較大的不規(guī)則融合。斑點狀：病灶最大直徑<5 mm；不規(guī)則融合：病灶最大直徑>10 mm。

2 結(jié)果

2．1 2組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較AD組血漿同型半胱氨酸水平較對照組明顯升高，葉酸、維生素B12水平較對照組明顯下降(P<0.05)。見表1。

2．2 2組腦白質(zhì)疏松發(fā)生情況比較與對照組相比，AD組腦白質(zhì)疏松發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)。見表2。

2．3 AD組認(rèn)知障礙程度與LA程度相關(guān)性分析認(rèn)知障礙程度與LA程度呈正相關(guān)(rs=0.430，P=0.010)。見表3。

表1 2組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較

表2 2組腦白質(zhì)疏松發(fā)生情況比較 [n(%)]

表3 認(rèn)知障礙程度與LA程度相關(guān)性分析

3 討論

AD的病因至今仍未明確，CLARKE等[10]經(jīng)過尸檢證實AD病人血漿Hcy水平較年齡相仿的老年人升高；KRUMAN等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)AD患者在發(fā)病之前Hcy就有升高。本研究顯示，與對照組相比，AD組血漿Hcy水平明顯升高，葉酸、維生素B12水平明顯下降，提示高Hcy和AD密切相關(guān)，與相關(guān)研究[13-14]一致。

近年較多研究表明，高Hcy能促進(jìn)AD的發(fā)生，但具體機(jī)制尚不清楚。機(jī)體在內(nèi)因或外因影響下，引起葉酸或維生素B12缺乏和同型半胱氨酸積聚，影響甲硫氨酸代謝更新，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA斷裂，而引起基因突變和細(xì)胞凋亡[2，15-17]。另外，有研究表明，高Hcy血癥通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)，促進(jìn)APP前體蛋白過度表達(dá)，使腦內(nèi)Aβ含量增加及加劇Aβ的神經(jīng)毒性作用[18-20]。

近年來，部分研究者提出AD的發(fā)病機(jī)制可能與血管性因素有關(guān)[21-23]，其中腦白質(zhì)疏松(LA)是較常見缺血型腦白質(zhì)病，其主要影響腦室周圍白質(zhì)，破壞了與認(rèn)知活動相關(guān)的記憶、情感及行為的神經(jīng)纖維聯(lián)系，因此，LA能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本研究表明，AD中LA的發(fā)病率是對照組的2倍，提示LA與認(rèn)知障礙有關(guān)，與相關(guān)研究[24-26]一致。本研究通過對AD組進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)損害程度與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，其中LA損害越嚴(yán)重認(rèn)知功能影響越大[27-29]?；谏鲜鼋Y(jié)果，考慮與腦白質(zhì)血管解剖有關(guān)，腦白質(zhì)主要是終末動脈垂直分支供血，吻合支和側(cè)支循環(huán)較少，影響腦白質(zhì)血流量調(diào)節(jié)，導(dǎo)致對缺血較敏感。

高HCy可能參與了AD發(fā)病，而LA加重了認(rèn)知功能的損害，但高HCy和LA在AD中的具體發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、維生素B12水平可能有助于改善AD患者的認(rèn)知功能。