李靖宇 李云龍(通訊作者)
(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650000)
聽力障礙,是目前世界上最為普遍的感覺類疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的統(tǒng)計(jì),全球有大約3.6億人有聽力問題。在美國(guó),每1000個(gè)新生兒當(dāng)中就有2~3個(gè)有聽力問題。另外,據(jù)中國(guó)殘疾人聯(lián)合網(wǎng)站統(tǒng)計(jì),中國(guó)6000萬(wàn)殘疾人口中2100萬(wàn)為聽力殘疾者,其中約有60%為遺傳性耳聾患者。
造成耳聾的原因可能是環(huán)境因素也可能是遺傳因素,遺傳性耳聾又可分成綜合征型與非綜合征型耳聾兩種。非綜合征型耳聾又可進(jìn)一步劃分為常染色體隱性遺傳耳聾、常染色體顯性遺傳耳聾、X連鎖和線粒體耳聾[1]。幾乎75~80%的遺傳性耳聾是常染色體隱性遺傳,15~25%的病例是常染色體顯性遺傳,1%~2%的病例是線粒體或X連鎖遺傳。通常常染色體隱性遺傳耳聾的表型要比常染色體顯性遺傳耳聾嚴(yán)重得多。
迄今為止,確定了99個(gè)常染色隱性遺傳基因和67個(gè)常染色體顯性遺傳基因和6個(gè)X連鎖基因與遺傳性耳聾相關(guān)。例如編碼間隙連接蛋白β2的GJB2基因、編碼肌球蛋白XVA的MYO15A基因、編碼跨膜通道蛋白的TMC1基因、編碼陰離子交換蛋白的SLC26A4基因等等。以上基因都至少有20種以上的突變,常常會(huì)在近親結(jié)婚的家庭中被發(fā)現(xiàn)。
在眾多的遺傳性耳聾致病基因中,GJB2、GJB3、GJB6是常見的編碼間隙連接蛋白的基因。其中GJB2(間隙連接蛋白β2)基因位于染色體17P11.2上,含有兩個(gè)外顯子,主要編碼間隙連接蛋白Connexin-26,超過(guò)50%的非綜合征型遺傳性耳聾是由GJB2基因的突變導(dǎo)致的[2]。GJB2基因的35delG突變是最為常見的突變類型。GJB3基因位于染色體1P34.3上,含有兩個(gè)外顯子,主要編碼間隙連接蛋白connexin-31,GJB3基因首次被發(fā)現(xiàn)于我國(guó)一個(gè)具有常染色顯性遺傳性耳聾的家系中。該基因在歐洲等地區(qū)的檢出率非常低,表明遺傳性耳聾的基因分布具有地域性差異。GJB6基因位于染色體13q12上,含有7個(gè)外顯子,編碼間隙連接蛋白connexin-30。
間隙連接在細(xì)胞中起著通道的作用,在細(xì)胞中起著重要的通訊功能。構(gòu)成間隙連接的通道由兩個(gè)細(xì)胞各自提供一半,每一半都是由6個(gè)跨膜蛋白分子構(gòu)成。內(nèi)耳中的毛細(xì)胞中多有此類蛋白表達(dá),上述基因突變導(dǎo)致的異常表達(dá)會(huì)影響細(xì)胞間的間隙連接功能,從而導(dǎo)致感音神經(jīng)性耳聾。
MYO7A和MYO15A是兩個(gè)重要的編碼肌球蛋白的遺傳性耳聾致病基因[4]。MYO7A基因位于染色體11q13.5處,含有55個(gè)外顯子,其編碼的肌球蛋白(ⅦA)由2215個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。MYO15A基因位于染色體17P11.2處,含有66個(gè)外顯子,其編碼的肌球蛋白ⅩⅤA由3530個(gè)氨基酸殘基組成。
MYO7A和MYO15A編碼的肌球蛋白通常在視網(wǎng)膜和內(nèi)耳的上皮組織中表達(dá),在毛細(xì)胞靜纖毛的延長(zhǎng)和分化中起著重要的作用,肌球蛋白的異常表達(dá)會(huì)影響耳蝸和前庭靜纖毛行使功能。
SLC26A4基因位于染色體7q31處,含有23個(gè)外顯子,其編碼的蛋白Pendrin蛋白是一種跨膜蛋白,它的基本功能是行使陰離子的跨膜運(yùn)輸,主要在內(nèi)耳、甲狀腺和腎臟中表達(dá)。Pendrin的功能異常會(huì)導(dǎo)致內(nèi)淋巴囊積水,從而導(dǎo)致內(nèi)耳畸形,臨床表現(xiàn)為后天發(fā)作的進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾。
TMC1基因位于染色體9q21.12處,含有25個(gè)外顯子,主要編碼跨膜通道蛋白。TMC1主要在耳蝸的毛細(xì)胞中表達(dá)并行使功能,目前為止,世界范圍內(nèi)已經(jīng)在60個(gè)遺傳性耳聾家系中檢出35個(gè)TMC1的純合突變,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為習(xí)語(yǔ)前發(fā)生的重度聽力障礙。
OTOF基因位于染色體2P23.1處,含有48個(gè)外顯子,其編碼的蛋白被稱作耳畸蛋白,主要表達(dá)于耳蝸毛細(xì)胞中。耳畸蛋白主要參與細(xì)胞膜之間的囊泡融合等細(xì)胞通訊過(guò)程。到目前為止已經(jīng)在OTOF基因中鑒別出93種不同的突變,OTOF基因的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的耳聾。
本文主要介紹了導(dǎo)致遺傳性耳聾的常見致病基因及其編碼蛋白,研究表明GJB2,GJB6,MYO7A,MYO5A和SLC26A4是最常見的導(dǎo)致常遺傳性耳聾的致病基因。這些致病突變常見于有近親結(jié)婚背景的家系中,因此必要的遺傳咨詢將有助于預(yù)防耳聾,給予患者家庭以及時(shí)的干預(yù)指導(dǎo)和治療。