李玲華 王莎莎 陳家琦 賈永艷 祝俠麗

河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450046

隨著近年來人類生存環(huán)境和生活習(xí)慣的改變，腫瘤的發(fā)病率總體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)和年輕化趨勢(shì)。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前我國(guó)癌癥發(fā)病率約占全球20%，癌癥病死率約占全球27%[1-2]。這也使得臨床上對(duì)于抗腫瘤藥的需求量急劇上升。熱敏脂質(zhì)體作為一種新型遞藥載體，具有生物相容性好、毒性小、可提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)[3-6]。為了進(jìn)一步提高其靶向效率，更精確地實(shí)現(xiàn)靶向治療，研究者采用靶向分子修飾后的脂質(zhì)體包載藥物，通過受體-配體或抗原-抗體結(jié)合等將藥物定向輸送至靶組織而發(fā)揮藥效，即主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體[7]。光熱治療利用光敏劑在近紅外光照射下將光能轉(zhuǎn)化成熱能，從而使腫瘤部位升溫，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性的殺傷，已而受到相關(guān)學(xué)者越來越多的關(guān)注[8]。本研究對(duì)主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體作為腫瘤靶向遞藥載體的研究現(xiàn)狀及其在腫瘤光熱治療的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體與腫瘤光熱治療

主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體介導(dǎo)的腫瘤靶向熱化療是近年腫瘤治療的一大熱點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體溫度達(dá)到熱敏磷脂相變溫度以上時(shí)，熱敏磷脂分子由原來排列緊密的膠晶態(tài)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)疏松的液晶態(tài)，膜的流動(dòng)性和通透性均迅速增加，釋藥速度明顯加快[9]。通過升高腫瘤部位的溫度，提高藥物的釋放速度和靶部位的藥物濃度，提升藥物的治療效果的同時(shí)也減輕了患者的痛苦[10]。

而用于腫瘤治療的光熱治療手段主要是借助光敏劑，將光能轉(zhuǎn)化為熱能，來使腫瘤部位迅速升溫，從而殺死癌細(xì)胞，達(dá)到熱療的目的[11]。將光熱治療與靶向熱敏脂質(zhì)體進(jìn)行結(jié)合，在提高藥物靶向性的同時(shí)還通過光敏劑的作用使靶部位迅速升溫，較高溫度時(shí)脂質(zhì)體雙分子層排列疏松，從而促進(jìn)脂質(zhì)體中的藥物釋放。因此，目前將主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體與光熱治療相結(jié)合以此來達(dá)到光-熱-化聯(lián)合治療，已經(jīng)成為抗腫瘤領(lǐng)域眾多學(xué)者的研究熱潮。

2 主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體制備方法

目前用于制備熱敏脂質(zhì)體的方法有很多種，主要分為傳統(tǒng)制備方法和現(xiàn)代制備方法。傳統(tǒng)熱敏脂質(zhì)體制備方法包括薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法和溶劑注入法等，現(xiàn)代脂質(zhì)體制備方法包括超臨界流體逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳-凍干法等[12-14]。藥物性質(zhì)不同，制備方法也會(huì)有所差別，所制備出的熱敏脂質(zhì)體表征相應(yīng)的可能會(huì)有較大差別。pH 梯度法、硫酸銨梯度法是主動(dòng)載藥法制備熱敏脂質(zhì)體；超臨界流體逆相蒸發(fā)法，復(fù)乳-凍干法等常用于水溶性藥物制備熱敏脂質(zhì)體；薄膜分散法則是脂溶性藥物制備熱敏脂質(zhì)體最常用的方法，但此方法所制備出的熱敏脂質(zhì)體通常是粒徑＞1μm 且分布不均勻的多室熱敏脂質(zhì)體[15]。因此常需要采用超聲分散、探頭超聲和擠壓法等來減小粒徑，增大均勻度。

3 主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體常用的靶向分子

主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體是指在熱敏脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層表面修飾一些靶向分子，如抗體、激素、糖基和配體等，從而使制備的脂質(zhì)體具有主動(dòng)靶向性。靶向分子不同，其作用機(jī)理不同，靶組織、靶部位也不同。如He 等[16]將葉酸分子修飾到脂質(zhì)體表面，結(jié)果表明，藥物明顯聚集在葉酸受體高表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞中，而且能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率達(dá)90%以上。Dicheva 等[17]用RGD 來修飾阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體，結(jié)果顯示靶組織部位的藥物濃度明顯高于其他組織，且在42℃條件下藥物的釋放度明顯高于其在37 ℃條件的釋放度。陸媛媛等[18]采用NH2 末端PEG 化技術(shù)合成靶向載體材料DSPE-PEG-K237 制備K237 修飾的紫杉醇熱敏脂質(zhì)體，結(jié)果熱敏脂質(zhì)體載藥量和包封率較高、粒徑較小，熱敏釋藥性質(zhì)良好，1h 內(nèi)藥物基本釋放完全。

4 常用的靶向方法

4.1 化學(xué)鍵耦合法

該法因其具有穩(wěn)定性好、重復(fù)性好和分布均勻等優(yōu)點(diǎn)，目前是制備主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體的常用方法。其主要是利用耦合法將靶向分子進(jìn)行修飾，將其作為脂質(zhì)分子在制備過程中可以摻雜在脂質(zhì)成分中，直接制備脂質(zhì)體。如Li 等[19]將甘草次酸通過酯化反應(yīng)和?；磻?yīng)將其修飾成兩親性的靶向分子，作為脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分，直接制備出具有肝靶向性的多西他賽脂質(zhì)體，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中證明其具有明顯的肝靶向性。

4.2 活性基團(tuán)鍵合法

該法要求先制備出表面含有活性基團(tuán)的脂質(zhì)體，再將配體與之結(jié)合。目前應(yīng)用較為廣泛的活性基團(tuán)有馬來酰亞胺基、羧基等。但該方法要求實(shí)驗(yàn)條件較為溫和，且對(duì)靶向效率要求較高。因此當(dāng)前的研究仍會(huì)出現(xiàn)靶向效率不高的問題。Mar 等[20]先制備了表面含羧基的PEG 脂質(zhì)體，然后加入抗體34A，形成34A-PEG-脂質(zhì)體。與普通脂質(zhì)體相比，修飾后的脂質(zhì)體肺結(jié)合率比普通脂質(zhì)體高了1.3 倍。

4.3 后插入法

該法要求先制備出載藥的脂質(zhì)體，將脂質(zhì)分子與配體通過孵育法相結(jié)合后插入到脂質(zhì)體的表面來實(shí)現(xiàn)其靶向性。Kullberg 等[21]先制備了包封藥物的脂質(zhì)體，然后在60℃下孵育1h，插入表皮生長(zhǎng)因子EGF-PEG-DSPE，結(jié)果顯示制備的脂質(zhì)體對(duì)EGF 受體有特殊的親和作用，靶向性明顯。

5 常用的光敏劑種類

基于近年來納米技術(shù)的飛速發(fā)展，納米技術(shù)的光熱治療也引起有關(guān)學(xué)者越來越多的關(guān)注。光熱治療是借助光敏劑將光能高效的轉(zhuǎn)換成熱能，使局部組織在短時(shí)間內(nèi)迅速升溫來殺死癌細(xì)胞。具有非侵入性、定點(diǎn)消融和操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前研究較多的光敏劑包括硫化銅、碳基納米材料、半導(dǎo)體納米材料、貴金屬基納米材料和異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米材料等[22]。在腫瘤的診斷、化療、光動(dòng)力治療等過程中發(fā)揮了重要的作用。

5.1 腫瘤的化療與光熱治療

單一的依靠化療來對(duì)腫瘤進(jìn)行治療，藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制的同時(shí)，其毒副作用也很大。患者在治療的同時(shí)，還要承受其毒副作用的影響。將化療與熱療相結(jié)合，促進(jìn)藥物在腫瘤部位釋放的同時(shí)，還可大大增加腫瘤的治療效果。如黃丹華等[23]制備了基于Fe3O4的阿霉素磁靶向熱敏脂質(zhì)體，對(duì)其體外抗腫瘤效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單一的光熱治療抗腫瘤效果并不大，但將光熱治療與化療相結(jié)合后，腫瘤的治療效果大大增強(qiáng)。

由于碳納米管等一些無機(jī)納米材料可能會(huì)存在不易降解或者毒性反應(yīng)，因此，近年來有些學(xué)者傾向于將光敏劑與其他載體材料聯(lián)合形成復(fù)合物，依此來減輕毒副作用和增加生物相容性。張保龍[24]通過化學(xué)沉積法制備出了Fe3O4-CuS 的復(fù)合物，結(jié)果顯示復(fù)合材料具有良好的分散性、合適的粒徑且光熱轉(zhuǎn)換效率為44.6%，且細(xì)胞毒性很小，為利用納米技術(shù)完成化療-熱療聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ)。

5.2 腫瘤的光動(dòng)力治療與光熱治療

光動(dòng)力治療是一種將光物理與光化學(xué)過程聯(lián)合的腫瘤新型治療手段。用特定波長(zhǎng)的光源照射光敏劑，使光敏劑被激活而產(chǎn)生活性氧自由基，從而殺傷細(xì)胞。然而單一的光動(dòng)力治療存在著組織穿透能力不足、治療效果差等缺點(diǎn)，因此可與腫瘤的光熱治療聯(lián)合。Santors 等[25]將光敏劑亞甲基藍(lán)修飾在納米尺寸氧化石墨烯表面，制得的復(fù)合材料在808 nm 激光照射下能有效殺死癌細(xì)胞，達(dá)到癌癥光動(dòng)力-光熱協(xié)同治療的作用。但對(duì)于一些耐藥性較強(qiáng)的腫瘤，僅靠單一的光敏劑治療效果略差。因此目前有研究者采用雙光敏劑來增強(qiáng)對(duì)耐藥性強(qiáng)的腫瘤的治療效果，于正澤等[26]將光敏劑二氫卟吩e6 修飾在光敏劑二氧化鈦上形成雙光敏劑，然后將其修飾到TAT 肽上用來靶向細(xì)胞核。結(jié)果證實(shí)加強(qiáng)的光動(dòng)力學(xué)聯(lián)合光熱治療能夠有效的治療耐藥性的腫瘤。

5.3 腫瘤的診療一體化與光熱治療

腫瘤的診斷和治療原本是屬于兩個(gè)相互獨(dú)立的過程，當(dāng)診斷和治療獨(dú)立應(yīng)用時(shí)，其間的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，耽誤腫瘤最佳治療時(shí)機(jī)的可能性也會(huì)增加，除此之外，還會(huì)造成大量資源的浪費(fèi)。因此，集腫瘤診斷與治療于一體的診療一體化也引起了研究者們的關(guān)注。其主要是利用多種成像技術(shù)來區(qū)分不同腫瘤的內(nèi)部特點(diǎn)，以此來制定不同的治療方案。當(dāng)前研究較多的是將具有光熱轉(zhuǎn)換能力的成像分子與抗腫瘤藥物聯(lián)合形成納米級(jí)的復(fù)合物，將腫瘤的成像診斷與治療合二為一。韓智豪等[27]將多柔比星光熱敏感脂質(zhì)體中摻雜光敏劑cypate，實(shí)現(xiàn)光熱轉(zhuǎn)換的同時(shí)還能輔助近紅外成像，誘導(dǎo)產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而殺死腫瘤細(xì)胞[28]。萬兵[29]制備了一種新的近紅外光激發(fā)響應(yīng)的CT/MRI/FIH 三模態(tài)影像對(duì)比劑LTCAs。其不但可以在近紅外光激發(fā)下促進(jìn)藥物的釋放，而且通過對(duì)比劑的光熱轉(zhuǎn)換特性來治療腫瘤。實(shí)現(xiàn)了光觸發(fā)的多模態(tài)影像介導(dǎo)的腫瘤光熱消融治療。

6 展望

腫瘤的靶向性治療目前仍是研究者研究的一大熱點(diǎn)，主動(dòng)靶向熱敏脂質(zhì)體作為一種新型的藥物載體，在熱敏脂質(zhì)體本身就具有良好的熱靶向性、可加快藥物釋放、提高藥物穩(wěn)定性、降低毒性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高靶向性、改變藥物在體內(nèi)分布的同時(shí)，也提高了藥物的生物利用度。當(dāng)前應(yīng)用較多的是將熱敏脂質(zhì)體與熱療相結(jié)合，常用來包載抗腫瘤藥物用于腫瘤的治療，在近紅外光激光的作用下，將化療與熱療聯(lián)合進(jìn)行，大大的提高了腫瘤的抑制率。但鑒于合成熱敏磷脂的價(jià)格較高昂，對(duì)其進(jìn)入臨床的應(yīng)用和推廣產(chǎn)生了一定的阻礙。與此同時(shí)，目前用于腫瘤治療的靶向手段過于單一。因此尋找新的熱敏材料和將多種靶向手段相結(jié)合從而提高藥物的靶向效率和腫瘤的治療效果將作為以后研究者的研究重點(diǎn)。