蘇 華 黎 濤 廖碧芝

廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)二病區(qū)，廣西賀州 542899

近幾年來，因人們生活質(zhì)量提升，與以往比較，攝入脂肪量增多，主要表現(xiàn)為高血糖、高血脂、肥胖等癥狀的代謝綜合征發(fā)病率逐年攀升，且全球范圍內(nèi)對(duì)此疾病的研討分析也逐步增多[1]。研究報(bào)告稱[2]，絕經(jīng)女性人群中，多發(fā)于肥胖人群內(nèi)，且骨質(zhì)疏松者也可能會(huì)引發(fā)脂肪肝、高脂血癥等代謝性疾病，此外，骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)流失等疾病也屬于骨代謝相關(guān)疾病，往往合并者脂代謝異常。提示脂代謝和骨代謝兩者間有密切聯(lián)系[3]，脂代謝的脂肪細(xì)胞和骨代謝成骨細(xì)胞均來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，脂肪細(xì)胞與成骨細(xì)胞兩者間關(guān)系為此消彼長(zhǎng)，也就是說，骨量降低，則骨髓腔中脂肪量增高。長(zhǎng)時(shí)間平衡的脂代謝發(fā)生紊亂，則可引發(fā)骨代謝異常，發(fā)生骨代謝疾病。人體中，兩種不同的信號(hào)通路控制骨代謝、脂代謝，但此兩者通路間存在交叉性關(guān)系，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ 通路（PPARγ）、Wnt/β-catenin 通路兩者在骨代謝和脂代謝中均發(fā)揮相應(yīng)作用?，F(xiàn)對(duì)骨代謝和脂代謝間信號(hào)通路和骨代謝性疾病之間的影響作出綜述。具體報(bào)道如下。

1 脂代謝與骨代謝主要通路

骨代謝與脂代謝兩者關(guān)系密切，其調(diào)控通路具有多條，包含氧化應(yīng)激通路、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白通路、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路、瘦素調(diào)節(jié)通路、PPARγ、無翼型MMTV 整 合 位 點(diǎn) 通 路（Wnt/β-catenin）等[4]。分析此類通路調(diào)控骨代謝和脂代謝之間穩(wěn)定的機(jī)制，為此后治療骨代謝性疾病提供靶點(diǎn)。（1）Wnt/β-catenin：非經(jīng)典Wnt 通路，可增多細(xì)胞質(zhì)釋放量，導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生改變；經(jīng)典Wnt 通路可促進(jìn)成骨，并對(duì)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞有抑制作用。（2）PPARγ：脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化兩者間有對(duì)立性關(guān)系，PPARγ 對(duì)成骨細(xì)胞分化有抑制作用，并刺激脂肪生成。受體結(jié)合瘦素，神經(jīng)肽Y mRNA 受到抑制，骨化系統(tǒng)骨形成受到抑制。外周環(huán)境下，瘦素可調(diào)節(jié)正性骨代謝。脂肪合成瘦素后，釋放至外周循環(huán)中，對(duì)外周骨組織發(fā)揮作用[5]。（3）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白通路：此通路同時(shí)參與脂肪酸代謝和膽固醇代謝、破骨細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)中。（4）骨形態(tài)出現(xiàn)蛋白信號(hào)通路：促進(jìn)其分化為成骨細(xì)胞，并降低脂肪因子水平，如C/EVPα、PPARγ 等。（5）氧化應(yīng)激信號(hào)通路：氧化脂質(zhì)對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞有促進(jìn)作用[6]，并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對(duì)破骨細(xì)胞生成發(fā)揮刺激作用，出現(xiàn)骨吸收，惡化骨破壞。

1.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

人體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具備成脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能的基礎(chǔ)上，可為人體分泌成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，而把控成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞互相轉(zhuǎn)化的方式共兩種，分別為Wnt/β-catennin 信號(hào)和Wnt/β-catenin 信號(hào)，后者包含經(jīng)典和非經(jīng)典途徑各一條。經(jīng)典途徑中，Wnt-10b、Wnt-7a、Wnt-5b、Wnt-3a、Wnt-1 等Wnt 蛋白可結(jié)合跨膜受體蛋白和低密度脂蛋白，產(chǎn)生復(fù)合體，進(jìn)而滅活糖原合成，進(jìn)而調(diào)控胞質(zhì)內(nèi)β-catenin 蛋白穩(wěn)定。而β-catenin 在轉(zhuǎn)移到核內(nèi)時(shí)，會(huì)與LEF/TCF 結(jié)合，進(jìn)而保持成骨細(xì)胞基因穩(wěn)定。分析Wnt 信號(hào)后，低密度脂蛋白受體蛋白5出現(xiàn)突變，存在隱性染色體疾病，醫(yī)學(xué)界將其稱骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征，如骨質(zhì)疏松、喪失視覺等。曾有研究將小鼠作為研討對(duì)象[9-10]，破壞低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 基因，可破壞骨細(xì)胞分化，降低骨量。若抑制Wnt 信號(hào)，或出現(xiàn)缺失狀況，由鈾蛋白、腺瘤息肉病桿菌、GSK3 組成的復(fù)合蛋白，可誘發(fā)β-catenin 泛素化，降低胞質(zhì)內(nèi)β-catenin 水平，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為骨細(xì)胞，并主要分化為脂肪細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)成骨有抑制作用。

發(fā)揮的誘導(dǎo)功效，僅和FZD 受體有關(guān)，對(duì)低密度脂蛋白受體蛋白5/6 無依賴性，通路激活Ror2 受體、Ror1 受體、Knypek 蛋白多糖，細(xì)胞質(zhì)中釋放過量鈣離子，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞骨架改變。

Wnt 經(jīng)典通路內(nèi)，Wnt/β-catenin 對(duì)破骨細(xì)胞生成有調(diào)節(jié)作用，若成骨細(xì)胞內(nèi)缺失β-catenin，會(huì)增高核抑制kB 水平，誘導(dǎo)生成破骨細(xì)胞。研究分析結(jié)果顯示[11]，LEF/TCF 和β-catenin 蛋白對(duì)骨保護(hù)素有誘導(dǎo)作用，核因子kB 和破骨細(xì)胞生成受到抑制，調(diào)節(jié)并保持骨平衡。

1.2 PPARγ信號(hào)通路

調(diào)控成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞互相轉(zhuǎn)化的通路之一為PPARγ 通道，其主要作用為促進(jìn)骨髓間充質(zhì)肝細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，并對(duì)成骨細(xì)胞分化產(chǎn)生抑制作用。若PPARγ 結(jié)合配體后，并激活，生成異源二聚體，對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄有調(diào)控作用。研究表明[12]，羅格列酮屬于噻唑烷二酮類PPARγ 激動(dòng)劑藥物，小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)[13]，此類藥物可促進(jìn)生成骨髓脂肪，減少骨密度，并結(jié)合PPARγ 和通路，對(duì)同源轉(zhuǎn)錄因子Dix5、Osx、Runx2 等骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生抑制作用，刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化至脂肪細(xì)胞，抑制成骨。

2 脂代謝與骨代謝相關(guān)疾病

脂代謝紊亂可能會(huì)引發(fā)腎病綜合征、冠心病、脂肪肝等疾病，近幾年來，大量研究均證實(shí)了，脂代謝發(fā)生紊亂可能會(huì)引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松等相關(guān)性疾病。

2.1 脂代謝與骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥

有報(bào)告稱人體骨密度與脂肪攝入量有密切關(guān)系[14-16]，此報(bào)告中排除了體育鍛煉、吸煙、鈣質(zhì)和能量攝入量、種族、體重、身高、年齡、性別等因素干擾。結(jié)果為，被調(diào)查者的脂肪攝入量與大轉(zhuǎn)子骨密度、股骨頸、髖骨之間為負(fù)性關(guān)系，特別是男性人群[17]。長(zhǎng)時(shí)間飼養(yǎng)小鼠后發(fā)現(xiàn)，其類骨質(zhì)數(shù)量、Ⅰ型膠原蛋白、松質(zhì)骨量、細(xì)胞凝聚力均降低。

近年來，研究指出[18]，骨質(zhì)疏松癥與高脂血癥間關(guān)聯(lián)較大，且因年齡逐步增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率、肥胖人群均日益增高，其原因?yàn)楣撬鑳?nèi)骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞平衡被破壞[19]。引發(fā)骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素、糖尿病等，此類均與骨髓脂肪細(xì)胞較多有明顯關(guān)系。檢測(cè)青少年體中脊柱和股骨頸中骨礦物質(zhì)水平和血漿三酰甘油濃度后發(fā)現(xiàn)，脊柱和股骨頸內(nèi)骨礦物質(zhì)與血漿三酰甘油濃度含量有負(fù)性關(guān)系，骨礦物質(zhì)積聚降低、三酰甘油增高而降低骨密度。有學(xué)者[20]分析骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折合并肥胖者，高脂導(dǎo)致脂代謝紊亂，骨質(zhì)疏松恢復(fù)受到影響，用降脂藥物拮抗骨質(zhì)疏松，如他汀類藥物，顯著降低三酰甘油、膽固醇，增高高密度脂蛋白指標(biāo)，進(jìn)而提升患者骨密度[21]。

2.2 脂代謝與骨關(guān)節(jié)炎

研究報(bào)告稱[22-23]，肥胖導(dǎo)致的炎癥微環(huán)境對(duì)人體骨質(zhì)流失和骨細(xì)胞生成有刺激作用，且若小鼠食用玉米油，則體中骨髓脂肪過多和脂肪細(xì)胞PPARγ，與炎癥因子相關(guān)的腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1 顯著增高，上調(diào)RANKL、組織蛋白酶K 水平，下調(diào)RUNX2/Cbfa1 水平，進(jìn)而造成骨質(zhì)流失和骨密度流失[24-26]。肥胖和高脂血癥患者會(huì)釋放出大量炎性因子，如腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1 等，以及多種趨化因子，如CXCLI2、CXCL2、CCL3、CCL2[27-28]，此類趨化因子和細(xì)胞因子具有促分解代謝和促炎特征，并在關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用，包含一氧化氮、前列腺素E2 等促炎性介質(zhì)生成[29-30]，活性氧得到增加，誘發(fā)氧化損傷，軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。此類變化均會(huì)加重破壞軟骨損傷和滑膜炎癥、關(guān)節(jié)附近炎癥，對(duì)關(guān)節(jié)炎發(fā)生有促進(jìn)作用。

3 結(jié)語

現(xiàn)骨代謝相關(guān)疾病發(fā)病率日益增高，包含關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動(dòng)、骨質(zhì)軟化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等，給予他汀類藥物進(jìn)行干預(yù)，對(duì)PPARγ 通路有抑制作用，并激活Wnt 通路，調(diào)控因脂代謝異常而造成的骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥狀。此后，可深入研討脂代謝對(duì)骨代謝疾病發(fā)病造成影響的通路，以明確疾病靶點(diǎn)，為疾病治療提供新方向和發(fā)展空間。