許剛，卜珊珊，王修身

0 引言

多原發(fā)腫瘤一般是在同一患者體內(nèi)出現(xiàn)兩種及以上的原發(fā)惡性腫瘤，首次于1889年由Billroth提出，后由Warren等[1]進(jìn)行修正。目前常用的多原發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）每個(gè)腫瘤經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為惡性；（2）組織病理學(xué)類型不同；（3）排除復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本文報(bào)告1例臨床罕見的原發(fā)性四重癌病例，該患者所患的四種腫瘤均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，且病理類型不同，結(jié)腸為腺癌、膀胱為低級(jí)別尿路上皮癌、腎臟為透明細(xì)胞癌、食管為腺鱗癌。

1 臨床資料

患者，男，82歲，中學(xué)教師，因“進(jìn)食哽咽感半年余”于2019年6月12日入我院?；颊甙肽暧嗲俺霈F(xiàn)進(jìn)食哽咽感，余無(wú)明顯不適，未行特殊治療，后癥狀持續(xù)不緩解，遂于2019年6月7日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，胃鏡提示（食管）距門齒28～33 cm可見一新生物突入管腔，質(zhì)脆、易出血?；顧z病理：（食管）腺癌。病理會(huì)診為腺鱗癌。目前患者可進(jìn)食軟食，二便正常，體重?zé)o明顯變化。入院查體：神志清、精神可、淺表淋巴結(jié)未及腫大、心肺查體未見異常、腹部平軟、無(wú)壓痛、未觸及包塊、雙下肢無(wú)水腫。既往史：患者于1986年行“結(jié)腸癌根治術(shù)”，病理為腺癌，術(shù)后未行放化療。2010年7月3日因“間斷性無(wú)痛性肉眼血尿半月”就診，診斷為“膀胱占位”，2010年7月7日行膀胱占位電切術(shù)，術(shù)后病理：（膀胱）低級(jí)別尿路上皮癌，術(shù)后行膀胱灌注化療8次，先后于2011年4月、2012年8月、2014年2月及2017年3月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，均行經(jīng)尿路膀胱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理均為低級(jí)別尿路上皮癌。2017年3月發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，行腹部CT檢查提示右腎占位，于2017年3月28日行“腹腔鏡下右腎部分切除術(shù)”，術(shù)后病理為（右腎）透明細(xì)胞癌，組織學(xué)I級(jí)，手術(shù)離斷面及另見脂肪組織未見癌累及。家族史：父親死于肝癌、母親死于食管癌、1弟死于胃癌、1妹及1子4女均體健?；颊呷朐汉髷M行根治性放療，處方劑量60 Gy/30次，患者放療20次時(shí)因放射性食管炎，拒絕繼續(xù)治療，予以出院。目前患者終止治療一月余，一般情況尚可，無(wú)明顯不適癥狀。

2 討論

多原發(fā)腫瘤的發(fā)病率非常低，一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示，根據(jù)首次發(fā)病的腫瘤類型不同，多原發(fā)腫瘤的發(fā)病率在1%～16%，其中首次診斷為膀胱癌的患者合并多原發(fā)腫瘤的發(fā)病率最高達(dá)16%，而首次診斷為肝癌的患者后續(xù)出現(xiàn)其他腫瘤的發(fā)病率僅為1%[2]。本例患者所患第一個(gè)腫瘤為結(jié)腸癌。一項(xiàng)研究回顧性分析了758例結(jié)直腸癌患者，其中33例（4.6%）出現(xiàn)了多原發(fā)腫瘤，其中21例為異時(shí)發(fā)生、12例為同時(shí)發(fā)生，多為第二原發(fā)腫瘤，出現(xiàn)超過(guò)3個(gè)腫瘤的患者僅有2例，發(fā)生率為0.3%。按照第二原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)的概率依次為胃（36.4%），甲狀腺（15.1%），前列腺（15.1%），食管（6.0%）[3]。本例患者發(fā)病順序依次為結(jié)腸癌、膀胱癌、腎癌及食管癌。

多原發(fā)腫瘤的發(fā)病原因目前仍不清楚，主要包括以下幾個(gè)方面：（1）個(gè)體因素：個(gè)體基因突變及生活環(huán)境等；（2）遺傳因素：腫瘤家族史；（3）醫(yī)源性因素：放化療或其他治療方式引起的第二原發(fā)癌[4-5]。本例患者的父母及1弟均死于腫瘤，有腫瘤家族史，雖然腫瘤部位不同，仍考慮患者的發(fā)病原因有部分遺傳因素。由于患者結(jié)腸癌術(shù)后未行放化療，所以后續(xù)原發(fā)腫瘤膀胱癌，不考慮為醫(yī)源性因素所致。近年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability,MSI）可以增加散發(fā)性結(jié)直腸癌患者發(fā)生多重癌的概率[6]。該患者于1986年行結(jié)腸癌手術(shù)，當(dāng)時(shí)尚未提出MSI的概念，所以無(wú)法確定患者是否有MSI的狀態(tài)。膀胱癌術(shù)后患者曾行膀胱灌注化療，為局部化療手段，后期的腎癌及食管癌亦不支持為醫(yī)源性所致。該患者職業(yè)為中學(xué)教師，不考慮職業(yè)暴露原因。關(guān)于基因突變方面，抑癌基因的突變，如p53、PTEN等基因的突變可以引起多種腫瘤的發(fā)生[7-8]。一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的研究顯示，相對(duì)于單發(fā)腫瘤的患者來(lái)說(shuō)，多原發(fā)腫瘤的患者更容易攜帶病理基因突變，大約3/4患者的致病基因是BRCA1/2和錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair genes,MMR），多基因分析顯示：其他基因也是多原發(fā)腫瘤的高危因素，如APC、ATM、MUTYH、PALB2、RAD50和TP53[9]，該患者是否存在基因突變需要進(jìn)一步檢測(cè)。

多原發(fā)腫瘤患者的預(yù)后不一，首先多原發(fā)腫瘤的治療不同于復(fù)發(fā)性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤多采取姑息性治療手段，而多原發(fā)腫瘤的治療手段可以選擇根治性的治療手段，其預(yù)后主要取決于后續(xù)原發(fā)腫瘤的病理類型及臨床分期等。本研究中，該患者距離首次發(fā)病的結(jié)腸癌33年、膀胱癌8年、腎癌2年，雖然膀胱癌復(fù)發(fā)4次，但是均沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部治療后仍能長(zhǎng)期生存。一項(xiàng)回顧性研究分析了538例食管癌患者，其中163例為多原發(fā)腫瘤，158例為二重癌，5例為三重癌，結(jié)果顯示：同時(shí)發(fā)生的多重癌的患者總生存期更短，是獨(dú)立的預(yù)后因子[10]。而另外一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)的研究顯示：合并多重癌的食管癌患者相對(duì)于單純食管癌來(lái)說(shuō)，預(yù)后更好、生存期更長(zhǎng)，食管特異性死亡率更低[11]。所以多重癌的預(yù)后仍需進(jìn)一步的研究。

該病例為1例臨床罕見長(zhǎng)期生存的四原發(fā)腫瘤患者，臨床工作中需要注意鑒別復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性癌及多原發(fā)癌，選擇合適的治療手段，以期使患者獲得最大的生存獲益。