郝麗君 綜述 史小榮 審校

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001)

宮腔鏡手術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、安全、微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)迅速和不切除子宮等特點(diǎn)，常用于診治子宮內(nèi)膜病變、子宮黏膜下肌瘤、宮腔內(nèi)異物取出、宮腔粘連分離等宮腔疾病。但非妊娠狀態(tài)下宮頸口處于關(guān)閉狀態(tài)，直徑僅4 mm左右，且宮頸纖維結(jié)締組織的伸展性較差，特別是未產(chǎn)婦、絕經(jīng)后婦女等，而宮腔鏡手術(shù)系統(tǒng)外徑在9 mm左右，需在手術(shù)前進(jìn)行宮頸軟化，以便術(shù)中擴(kuò)張宮口，實(shí)施手術(shù)?，F(xiàn)就宮腔鏡手術(shù)前宮頸軟化方法的研究進(jìn)展做一綜述。

1 陰道后穹隆放置米索前列醇

正常宮頸20%是由結(jié)締組織構(gòu)成，膠原纖維為主要成分，前列腺素可使膠原溶解酶活性增加，引起膠原纖維分解，而米索前列醇是一種前列腺素E1的衍生物，通過(guò)激活膠原溶解酶，使膠原酶及彈性蛋白酶對(duì)宮頸膠原纖維加速裂解，或使膠原纖維丟失，最終致宮頸組織排列疏松，逐漸松弛、軟化宮頸[1]。目前，米索前列醇廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科臨床，可于宮腔鏡手術(shù)前促進(jìn)宮頸軟化，且效果良好[2～5]。

米索前列醇可口服、舌下含服及陰道給藥，目前關(guān)于宮腔鏡手術(shù)前米索前列醇的給藥途徑、劑量及時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]，只有小樣本研究報(bào)道。Mohammadian等[7]報(bào)道，與口服相比，陰道給藥具有作用時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，且陰道給藥可直接經(jīng)陰道黏膜吸收，直接作用于靶器官，克服胃腸道不良反應(yīng)。Hua等[8]對(duì)米索前列醇在宮腔鏡檢查中宮頸軟化的效果進(jìn)行meta分析，該研究包括2203名女性的25項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)干預(yù)為宮腔鏡檢查前使用米索前列醇、安慰劑或不使用藥物。以宮腔鏡檢查前需行宮頸擴(kuò)張的例數(shù)、手術(shù)開(kāi)始時(shí)的宮頸管寬度為評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果顯示，與安慰劑或不使用藥物相比，使用米索前列醇可將宮頸擴(kuò)張的需要顯著降低(RR=0.75，95%CI：0.58～0.96，I2=75%)。與安慰劑或不使用藥物相比，米索前列醇陰道給藥對(duì)宮頸擴(kuò)張的需求顯著降低(RR=0.68，95%CI：0.51～0.92，I2=76%)，而舌下含服(RR=0.81，95%CI：0.22～3.00，I2=84%)和口服(RR=0.90，95%CI：0.59～1.38)無(wú)明顯降低。在14項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中分析了宮腔鏡檢查前宮頸管寬度，與安慰劑或不使用藥物相比，接受米索前列醇者具有更大的宮頸管寬度(平均差1.34 mm，95%CI：0.55～2.14，I2=98%)，陰道給藥后的宮頸管寬度顯著大于安慰劑組或無(wú)藥物組(平均差1.64 mm，95%CI：0.93～2.35，I2=95%)，但舌下含服(平均差0.40 mm，95%CI：-0.80～1.61，I2=98%)或口服給藥(平均差-0.20 mm，95%CI：-1.31～0.91)宮頸管寬度無(wú)顯著增大。此外，該研究對(duì)米索前列醇陰道給藥最佳劑量進(jìn)行分析，200 μg亞組(平均差2.20 mm，95%CI：1.21～3.19，I2=94%)和400 μg亞組(平均差2.20 mm，95%CI：1.14～3.26，I2=92%)宮頸管寬度明顯大于安慰劑組或無(wú)藥物組，而800 μg組(平均差0.16 mm，95%CI：-0.33～0.66，I2=0%)和1000 μg組(平均差0.60 mm，95%CI：-0.73～1.94，I2=76%)與安慰劑組或無(wú)藥物組差異無(wú)顯著性，由此可見(jiàn)，陰道后穹隆放置200 μg或400 μg米索前列醇能明顯提高宮腔鏡手術(shù)前宮頸軟化效果。王海波[9]對(duì)米索前列醇用于宮腔鏡檢查宮頸軟化給藥時(shí)間進(jìn)行分析，根據(jù)術(shù)前給藥時(shí)間分為3組，分別在術(shù)前6 h、4 h、2 h陰道放置米索前列醇400 μg，結(jié)果顯示4 h組較6 h、2 h組宮頸軟化效果好。

宮腔鏡手術(shù)前使用米索前列醇可降低人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生率，減少術(shù)中疼痛，提高手術(shù)安全性。馮力民等[1]進(jìn)行米索前列醇用于宮腔鏡檢查的對(duì)照研究，試驗(yàn)組(術(shù)前3 h陰道放置米索前列醇400 μg)的人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生率僅為9.0%，而對(duì)照組(放置安慰劑)為62.9%；宮腔鏡檢查術(shù)中疼痛程度，試驗(yàn)組中無(wú)痛占9.1%，可忍受為79.5%，相當(dāng)痛苦為6.8%，難以忍受為4.5%，對(duì)照組可忍受為37.1%，相當(dāng)痛苦為37.1%，難以忍受者占25.7%。Hua等[8]進(jìn)行的meta分析，包括1358名女性的14項(xiàng)試驗(yàn)，與安慰劑或不使用藥物相比，宮腔鏡檢查前使用米索前列醇可以降低宮頸裂傷(P=0.0008)及子宮假道(P=0.007)并發(fā)癥的發(fā)生率，從而提高宮腔鏡手術(shù)的安全性。但米索前列醇禁忌證相對(duì)較多，如心、肝、腎疾病及腎上腺皮質(zhì)功能不全，有使用前列腺素藥物禁忌如青光眼、哮喘及過(guò)敏體質(zhì)者禁用[10]。其不良反應(yīng)也較多[6,7]。楊德紅等[11]的宮腔鏡手術(shù)前宮頸軟化效果的研究中，陰道后穹隆放置米索前列醇400 μg，腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、陰道出血及發(fā)熱的發(fā)生率分別為3.8%、2.6%、5.1%、7.7%、2.6%。Shin等[12]報(bào)道宮腔鏡手術(shù)前陰道放置米索前列醇引起罕見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。盡管由米索前列醇引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏性休克非常罕見(jiàn)，但在宮腔鏡手術(shù)中應(yīng)警惕這一風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[13]。

2 口服米非司酮

米非司酮可拮抗孕酮促使宮頸膠原分解，并可促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素合成，同時(shí)可抑制前列腺素脫氫酶合成，使前列腺素降解降低，內(nèi)源性前列腺素合成增加，從而使膠原合成減弱，分解加強(qiáng)，使宮頸軟化[14～16]。因此，米非司酮可用于宮腔鏡手術(shù)前軟化宮頸，易于機(jī)械性擴(kuò)張。

米非司酮用于宮頸軟化的最佳給藥時(shí)間及劑量仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。沈奕等[17]報(bào)道可于宮腔鏡手術(shù)前48 h開(kāi)始口服米非司酮25 mg，每日3次，共6次，可以充分軟化宮頸。

宮腔鏡手術(shù)前應(yīng)用米非司酮軟化宮頸，易于擴(kuò)宮，縮短手術(shù)時(shí)間，減輕患者痛苦。單春霞[18]報(bào)道米非司酮在宮腔鏡檢查中宮頸軟化的效果，用藥組60例于術(shù)前晚8時(shí)口服米非司酮75 mg，術(shù)日晨8時(shí)加服75 mg，對(duì)照組60例為空白對(duì)照，結(jié)果用藥組中51例宮頸軟化良好(可直接無(wú)阻力進(jìn)入6號(hào)擴(kuò)條)，術(shù)中腹痛輕微，不伴有惡心、嘔吐，手術(shù)時(shí)間<8 min，而對(duì)照組為12例；用藥組9例需從4號(hào)擴(kuò)條開(kāi)始擴(kuò)宮至6號(hào)，術(shù)中腹痛劇烈，伴呻吟，手術(shù)時(shí)間10～16 min，而對(duì)照組為30例。對(duì)照組18例擴(kuò)宮失敗，無(wú)法手術(shù)，改為靜脈麻醉。

米非司酮禁忌證較多，如心、肝、腎疾病患者及腎上腺皮質(zhì)功能不全者，有使用前列腺素類藥物禁忌者，如青光眼、哮喘及對(duì)前列腺素類藥物過(guò)敏者，帶宮內(nèi)節(jié)育器妊娠和懷疑宮外孕者，年齡超過(guò)35歲的吸煙婦女。由于術(shù)前預(yù)處理時(shí)間較長(zhǎng)，起效相對(duì)較慢，患者依從性較差，目前應(yīng)用相對(duì)較少。

3 宮頸管內(nèi)放置一次性宮頸擴(kuò)張棒

傳統(tǒng)的一次性宮頸擴(kuò)張棒是由高分子生物材料制成的半透明圓形棒狀物，吸水后膨脹，放入宮頸管后會(huì)從周圍組織中吸收水分，在12～24 h膨脹至原來(lái)的2～3倍[19]，對(duì)宮頸管具有物理性擴(kuò)張作用，硅橡膠套管表面的潤(rùn)滑膜可以迅速融化，在宮頸管內(nèi)壁形成潤(rùn)滑層，使宮頸管內(nèi)膜受到保護(hù)的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑、擴(kuò)宮的作用[20]，多年來(lái)用于擴(kuò)張和軟化宮頸方面效果滿意。新型宮頸擴(kuò)張棒主要成分是高分子材料，在人體溫度及宮頸濕度條件下，通過(guò)對(duì)子宮下段及宮頸組織的作用誘發(fā)生化改變，從而破壞細(xì)胞的溶酶體，釋放磷酸酯酶A，促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素的合成與釋放，從而松弛軟化宮頸平滑肌，降低迷走神經(jīng)反射強(qiáng)度，起到軟化宮頸的作用[21]。

傳統(tǒng)的一次性宮頸擴(kuò)張棒在宮腔鏡手術(shù)12 h前由?？漆t(yī)生在宮頸消毒后放置；新型宮頸擴(kuò)張棒手術(shù)前5 min由?？漆t(yī)生將其插入宮頸管內(nèi)，3～5 min迅速起效[22]。

向清華等[23]報(bào)道試驗(yàn)組161例術(shù)前4 h宮頸管內(nèi)放一次性宮頸擴(kuò)張棒，對(duì)照組150例術(shù)前4 h陰道放置米索前列醇400 μg，結(jié)果顯示，對(duì)照組疼痛持續(xù)時(shí)間[(4.2±1.1)h]長(zhǎng)于試驗(yàn)組[(2.5±1.6)h]；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為34.7%，而試驗(yàn)組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；試驗(yàn)組的人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生率(18例，11.2%)低于對(duì)照組(36例，24%)；試驗(yàn)組宮頸擴(kuò)張時(shí)間[(1.8±1.1)min]及手術(shù)時(shí)間[(29.5±14.6)min]短于對(duì)照組[(2.5±1.3)min、(36.7±12.5)min]。以上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故認(rèn)為與米索前列醇相比，宮頸擴(kuò)張棒可縮短手術(shù)時(shí)間、疼痛時(shí)間，減少不良反應(yīng)，提高手術(shù)效果。此外，新型一次性宮頸擴(kuò)張棒因長(zhǎng)度固定，有凸緣檔盤，且能彎曲，不會(huì)引起子宮損傷，可使宮頸管自然而柔和地?cái)U(kuò)張[24]。但宮頸擴(kuò)張屬機(jī)械性操作，部分患者感覺(jué)不適，且宮頸擴(kuò)張棒需?？漆t(yī)生放置，在宮頸較堅(jiān)韌、子宮位置不良時(shí)，宮頸擴(kuò)張棒的置入具有一定困難。傳統(tǒng)的一次性宮頸擴(kuò)張棒起效時(shí)間較長(zhǎng)，由于新型宮頸擴(kuò)張棒的發(fā)展，傳統(tǒng)宮頸擴(kuò)張棒應(yīng)用相對(duì)較少。新型一次性宮頸擴(kuò)張棒使用時(shí)無(wú)需膨脹，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到擴(kuò)張宮頸的效果，且長(zhǎng)度固定，特別適合于無(wú)分娩史、子宮位置異常、瘢痕子宮、精神緊張者[22]。由于操作簡(jiǎn)單，無(wú)毒副作用，無(wú)需附加設(shè)備，臨床應(yīng)用較多。

4 靜脈滴注或肌內(nèi)注射間苯三酚

間苯三酚是親肌性、非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥[25]，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌[26]。間苯三酚可直接作用于宮頸管的肌肉及結(jié)締組織，使宮頸充分軟化松弛，而對(duì)子宮的生理性收縮無(wú)影響[27]。

間苯三酚的血藥濃度半衰期約為15 min，給藥后4 h內(nèi)血藥濃度下降很快，之后緩慢降低[28]，故臨床中通常于宮腔鏡手術(shù)前15～30 min靜脈滴注或肌內(nèi)注射，常用劑量為80或40 mg[22]。

孫景麗等[29]對(duì)間苯三酚在宮腔鏡手術(shù)前宮頸軟化效果進(jìn)行了meta分析，納入18項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，試驗(yàn)組術(shù)前應(yīng)用間苯三酚，對(duì)照組術(shù)前應(yīng)用米索前列醇。結(jié)果顯示，間苯三酚較米索前列醇具有更好的宮頸軟化效果，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.95，95%CI:1.96～4.45，P=0.000)，且間苯三酚較米索前列醇能明顯提高術(shù)中視野清晰度，縮短手術(shù)時(shí)間，降低術(shù)中漏水率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中17項(xiàng)研究對(duì)術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行了比較，共2245例，結(jié)果為間苯三酚不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.01，95%CI：0.00～0.04，P=0.000)。Xu等[2]對(duì)肌內(nèi)注射間苯三酚和口服米索前列醇用于宮腔鏡手術(shù)前宮頸軟化的有效性和安全性進(jìn)行比較，結(jié)果表明肌內(nèi)注射間苯三酚更有效，更安全。

間苯三酚最大特點(diǎn)是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生口干、心悸、瞳孔散大、視力模糊、皮膚干燥、體溫升高及尿潴留等抗膽堿樣不良反應(yīng)，也不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等，對(duì)心血管系統(tǒng)的影響極小，只作用于痙攣平滑肌，對(duì)正常平滑肌影響很小[30]。間苯三酚通常采用術(shù)前肌內(nèi)注射或靜脈滴注的給藥途徑，用藥方法簡(jiǎn)單、方便，起效迅速，避免術(shù)前陰道給藥所致的侵襲性操作給患者帶來(lái)的痛苦及陰道黏膜損傷、感染，故間苯三酚是一種安全、有效、簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)小的宮頸預(yù)處理藥物，尤其適用于手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)和有心血管疾病、青光眼等內(nèi)科合并癥者。

5 陰道后穹隆放置或舌下含服卡前列甲酯栓

卡前列甲酯栓是合成的前列腺素F2α衍生物，通過(guò)刺激彈性蛋白酶釋放，抑制膠原合成酶的活性，加速宮頸膠原纖維降解和失活，造成膠原纖維排列稀疏，從而使宮頸軟化，易于擴(kuò)張[31]。

卡前列甲酯栓半衰期短，約為30 min，陰道給藥經(jīng)陰道黏膜吸收，直接作用于靶器官，2～3 h血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)有效時(shí)間為6～8 h，給藥后6～9 h主要由腎臟代謝經(jīng)尿液排出，作用時(shí)間長(zhǎng)[32]。給藥方法有直腸給藥、舌下含服、陰道后穹隆放置，文獻(xiàn)報(bào)道[33,34]術(shù)前陰道后穹隆給藥、直腸給藥效果明顯，給藥時(shí)間為術(shù)前30 min～2 h，臨床常用劑量為0.5或1 mg。我們宮腔鏡術(shù)前常用卡前列甲酯栓0.5 mg術(shù)前30 min陰道后穹隆給藥。

卡前列甲酯栓用于宮腔鏡手術(shù)宮頸軟化效果較好[35]。此外，宮腔鏡手術(shù)對(duì)宮頸的牽拉，可以刺激迷走神經(jīng)，而卡前列甲酯栓可以阻止宮頸內(nèi)口神經(jīng)末梢反射，降低神經(jīng)末梢興奮性，從而降低人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生率[33]。卡前列甲酯栓還具有縮宮作用，減少術(shù)中出血[36]。呂曉廷等[37]對(duì)卡前列甲酯栓軟化宮頸的效果進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明，術(shù)前使用卡前列甲酯栓可以有效軟化宮頸(4號(hào)擴(kuò)條可直接無(wú)阻力進(jìn)入)(RR=2.342，95%CI：1.880～2.916，P<0.05)，并且相對(duì)于米索前列醇，卡前列甲酯栓可以減少并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.481，95%CI：0.340～0.681，P<0.05)。歐陽(yáng)方貴等[38]報(bào)道試驗(yàn)組(術(shù)前陰道放置卡前列甲酯栓0.5 mg)宮頸軟化總有效率(91.54%)明顯高于對(duì)照組(陰道放置米索前列醇200 μg)(73.24%)，試驗(yàn)組手術(shù)時(shí)間[(22.16±9.04)min]明顯短于對(duì)照組[(33.24±8.15)min]，試驗(yàn)組手術(shù)出血量[(13.04±6.34)ml]明顯少于對(duì)照組[(18.36±5.12)ml]，試驗(yàn)組腹痛腹瀉(4.41%)、惡心嘔吐(1.47%)、發(fā)熱(2.94%)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(10.52%、8.77%、7.01%)，以上結(jié)果差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，認(rèn)為卡前列甲酯栓對(duì)宮頸有軟化作用，可以減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間及減少術(shù)后并發(fā)癥。卡前列甲酯栓主要不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)癥狀，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等，但陰道后穹隆給藥可減輕胃腸道不良反應(yīng)。因其為前列腺素衍生物，有前列腺素禁忌如哮喘、嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)、心血管疾病、青光眼患者禁用[37]?？ㄇ傲屑柞ニㄊ且环N在宮腔鏡手術(shù)中值得繼續(xù)使用并大力推廣的藥物，但應(yīng)警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生，仍需要更大樣本高質(zhì)量的研究對(duì)其進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 小結(jié)

目前，各種宮頸軟化方法廣泛應(yīng)用于宮腔鏡手術(shù)前，陰道后穹隆放置米索前列醇、口服米非司酮、宮頸管內(nèi)放置一次性宮頸擴(kuò)張棒、靜脈滴注或肌內(nèi)注射間苯三酚以及陰道后穹隆放置或舌下含服卡前列甲酯栓等方法，但對(duì)于具體用藥時(shí)間、劑量及給藥方式目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各種方法的有效性多是單中心、小樣本的結(jié)論，尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。所以，對(duì)于各種宮頸軟化方法的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，明確各種藥物的理想給藥途徑、最佳藥物使用劑量以及聯(lián)合用藥的方式及劑量。