王 迪，魏慶雙△，王德軍，王瑜萌欣，王瑞琪

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

現(xiàn)代高效率、快節(jié)奏的生活方式使全球患精神心理疾病的人數(shù)與日俱增，抑郁癥的發(fā)病率也在逐漸遞增。抑郁癥患者屬于自殺的高危人群，世界衛(wèi)生組織(WHO)將抑郁癥列入21世紀發(fā)展中國家的首要致殘因素[1]，因此及時發(fā)現(xiàn)并治療能夠顯著地降低發(fā)病率及死亡率。抑郁癥隸屬中醫(yī)郁證的范疇，針刺治療臨床療效顯著，但究其作用機制尚未完全清楚。本研究對近10年來針刺治療抑郁癥作用機制的相關(guān)研究進行歸納整理，為今后實驗研究提供新的研究方向，同時也為臨床針刺治療提供理論依據(jù)。

1 對神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1.1.1 5-羥色胺(5-HT)及其受體 研究表明，抑郁癥的發(fā)生可能與患者腦中5-羥色胺水平的下降和5-HT受體的改變相關(guān)[2]。陳軍等[3]針對青年官兵中抑郁癥患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其血清中5-羥色胺水平明顯低于健康官兵，說明抑郁癥的發(fā)生與5-HT功能低下有關(guān)。近幾年基于上述假說研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過調(diào)控5-HT水平改善大鼠抑郁狀態(tài)。

朱藝[4]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥大鼠海馬區(qū)5-羥色胺含量減少，電針百會、三陰交治療后，5-羥色胺水平提高，推測針刺抗抑郁的機制可能是通過調(diào)節(jié)5-HT實現(xiàn)的。余仁鋒[5]通過觀察電針干預后慢性應激模型大鼠不同腦區(qū)5-羥色胺的表達發(fā)現(xiàn)，電針使海馬及額葉中下降的5-HT含量得到提升。電針可以通過修復5-HT系統(tǒng)中的缺陷改善CUMS大鼠抑郁行為，這是因為電針能夠促使5-HT合成增加及5-HT1A受體上調(diào)，從而增加腦內(nèi)5-HT的含量[6]。丁寧等[7]運用放射性配體受體結(jié)合分析技術(shù)計算CUMS大鼠前額皮質(zhì)高低親和力5-HT1A受體的結(jié)合常數(shù)及結(jié)合容量，研究結(jié)果顯示,與模型組相比較，針刺組高低親和力5-HT1A受體的結(jié)合常數(shù)及容量均有上升趨勢，說明針刺通過調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)及其受體功能來實現(xiàn)抗抑郁作用。

1.1.2 多巴胺(DA) 多巴胺與人體的情欲相關(guān)，可以傳遞興奮和開心的信息。研究顯示，抑郁癥患者若在兒童期遭受情感忽視，其血清中多巴胺水平會較正常人偏低[8]。池名等[9]利用SET系統(tǒng)對120例抑郁癥患者全腦神經(jīng)遞質(zhì)進行檢測發(fā)現(xiàn)，抑郁組患者全腦區(qū)多巴胺的含量下降。封倩等[10]亦發(fā)現(xiàn)，慢性應激抑郁模型大鼠與正常對照組相比，腦內(nèi)多巴胺含量有所下降。

大量實驗證實，針刺可以通過調(diào)節(jié)多巴胺的含量改善抑郁狀態(tài)，認為其可能是針刺治療抑郁的作用之一。徐凱等[11]運用電針治療抑郁患者，治療后血清中的多巴胺含量上升，抑郁癥狀得到改善。婁冉等[12]采用百會穴長留針法治療，能夠提高抑郁大鼠海馬及下丘腦DA的水平。何偉軍等[13]應用電針治療胃動力障礙的抑郁模型大鼠，發(fā)現(xiàn)針刺不僅可以改善胃動力障礙癥狀，而且能夠促進抑郁大鼠腦組織多巴胺的表達。

1.1.3 去甲腎上腺素(NE) 和昱辰等[14]對重度抑郁及抑郁共病焦慮的患者血清進行分析發(fā)現(xiàn)，此類患者血清中去甲腎上腺素的含量下降。司銀楚等[15]研究顯示，與健康大鼠相比，抑郁大鼠腦組織內(nèi)NE的表達明顯減弱，陽性細胞數(shù)量亦明顯降低。郭秉榮等[16]動態(tài)觀測抑郁大鼠血清中神經(jīng)遞質(zhì)的變化發(fā)現(xiàn)，在造模第9天至22天期間，血清中NE的含量呈現(xiàn)下降的趨勢，且與正常組相較顯著降低?；谝钟舭Y與NE變化的關(guān)系，馬莉等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過提高抑郁患者體內(nèi)去甲腎上腺素的含量改善抑郁狀態(tài)；余仁鋒[5]運用電針干預后發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠海馬及額葉去甲腎上腺素含量均升高。

1.2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸(GLU)是人腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當其濃度超出生理范圍時就會產(chǎn)生毒性作用，這種毒性作用會導致神經(jīng)元的損傷甚至死亡。γ-氨基丁酸(GABA)是人腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究認為此二者與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)[18]，因此提出了興奮性谷氨酸神經(jīng)毒性及γ-氨基丁酸(GABA)功能系統(tǒng)亢進的假說。

研究發(fā)現(xiàn)，脈沖電針及音樂電針能夠顯著升高抑郁大鼠海馬內(nèi)GluR1、GluR2mRNA含量，從而減低GLU含量[19]；針刺百會、內(nèi)關(guān)、三陰交能夠使CUMS大鼠海馬內(nèi)Glu陽性神經(jīng)元表達顯著下降，GABA陽性神經(jīng)元表達上升[18]；針刺合谷、太沖可以使CUMS大鼠海馬內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白EAAT2表達增強[20]；針刺百會、印堂和三陰交可顯著升高谷氨酸受體2/4(GluR2/4)的表達，逆轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)[21]，同時能夠使大鼠海馬GABAAR及額葉皮層GABAAR/GABABR蛋白含量上調(diào)[22]；針刺百會、內(nèi)關(guān)和三陰交能夠促進谷氨酸脫羧酶65的合成、降低海馬谷氨酸(Glu)含量、促使γ-氨基丁酸含量增加[23]。上述研究表明，針刺改善抑郁行為的同時也對谷氨酸、γ-氨基丁酸及其受體等產(chǎn)生了影響。

1.3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

β-內(nèi)啡肽(β-EP)參與情緒的調(diào)節(jié)，有研究顯示抑郁癥患者血漿中的β-內(nèi)啡肽分泌存在異常[24]。李建兵等[24]研究顯示，電針治療后可使抑郁大鼠血清及下丘腦中下降的β-EP顯著升高。神經(jīng)肽Y(NPY)對情感、大腦皮層的興奮性等具有調(diào)節(jié)作用。莫雨平等[25]發(fā)現(xiàn)，CUMS大鼠腦組織中NPYmRNA表達下降，而電針百會、印堂及音樂電針均能上調(diào)其表達，從而改善抑郁狀態(tài)。甘丙肽(Gal)參與多種生理功能調(diào)節(jié)，可能與情感功能有關(guān)。莫雨平等[26]研究認為，抑郁大鼠海馬內(nèi)GalmRNA及Gal蛋白表達水平下降，電針治療后能夠增強二者的表達。綜上提示，針刺抗抑郁的原因之一可能是參與了肽類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。

2 對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

外界刺激通過人體感受器官，將刺激傳至大腦，再傳入下丘腦室周核分別作用于腎上腺、甲狀腺和性腺，形成下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸和下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)軸[27]。近10年來，多數(shù)研究者都在針刺作用機制與HPA軸的關(guān)系。王俊仁[28]發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠血清中血清皮質(zhì)酮(CORT)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)含量升高，針刺可使CUMS大鼠血清中二者的含量下降，使亢進的HPA軸趨向正常。史榕荇等[29]研究認為，針刺能夠通過下調(diào)CORT水平改善抑郁癥狀。宋小娟[30]亦發(fā)現(xiàn)，針刺能夠使抑郁大鼠血清中升高的CORT得以下調(diào)，從而改善抑郁癥狀。

3 對神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

有報道發(fā)現(xiàn)，患有抑郁的人腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平會降低，服用抗抑郁藥物后可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，因此認為抑郁癥有可能屬于一種神經(jīng)退行性疾患[31]。

大量動物實驗已經(jīng)證實，針刺可以通過影響B(tài)DNF達到抗抑郁的作用。研究顯示，與正常大鼠比較，抑郁大鼠海馬內(nèi)BDNF陽性細胞數(shù)顯著減少，針刺百會、肝俞及心俞后，抑郁大鼠海馬BDNF表達增強[32]；2 Hz電針聯(lián)合西酞普蘭治療后能改善抑郁癥狀，使BDNF表達增強，且聯(lián)合治療可以產(chǎn)生更好的治療效果，能夠減少藥物的副作用[33]；電針治療能夠使抑郁大鼠血清中BDNF含量增多，且電針頻率選取2 Hz較選取30 Hz、100 Hz的治療效果更佳[34]；電針百會、印堂可以改變血清及海馬中BDNF含量下調(diào)的趨勢[35]。

4 對相關(guān)信號傳導通路的影響

4.1 環(huán)磷酸腺苷通路(cAMP-PKA-CREB)

尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者腦內(nèi)環(huán)磷酸腺苷信號傳導功能下調(diào)，磷酸化CREB表達下降。培養(yǎng)抑郁患者成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，PKA活性和磷酸化CREB的表達明顯降低，說明抑郁的發(fā)生可能與環(huán)磷酸腺苷通路有關(guān)[36]。

近年來，研究者不斷探究針刺治療抑郁癥的作用機制，亦有許多報道證實針刺的抗抑郁機制可能跟參與環(huán)磷酸腺苷通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。李衛(wèi)東[37]研究發(fā)現(xiàn)，電針治療后抑郁大鼠海馬組織中cAMP含量較模型組升高。張旭輝[38]發(fā)現(xiàn)，針刺治療后海馬內(nèi)PKA-α和p-CREB蛋白表達顯著升高。電針百會、印堂可通過調(diào)節(jié)PKA/CREB改善抑郁行為[39]。

4.2 絲裂原活化蛋白激酶通路(Ras-Raf-MKK-JNK)

機體發(fā)生抑郁癥的其中一個因素是海馬神經(jīng)元再生的減少，JNK信號通路與細胞凋亡相關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠海馬細胞內(nèi)JNK磷酸化水平升高[40]。研究者根據(jù)抑郁癥發(fā)生與JNK信號通路的關(guān)系，探究針刺是否可以通過調(diào)節(jié)此信號通路，從而達到治療的目的。

郭郁等[41]實驗研究顯示，針刺百會、印堂能降低JNK磷酸化水平，改善抑郁行為。施鵬[42]探究針刺治療抑郁癥的機制發(fā)現(xiàn)，針刺可降低p-JNK，說明針刺可以抑制JNK信號通路，減輕神經(jīng)元凋亡。俞秋云[43]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠前額葉皮質(zhì)c-jun及p-c-jun蛋白表達上升，針刺后可使二者表達顯著下降。

4.3 細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶通路(Ras-Raf-MEK-ERK)

研究結(jié)果表明，抑郁發(fā)生可能與細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶通路相關(guān)聯(lián)。情緒應激刺激會下調(diào)ERK1/2磷酸化水平；強迫游泳抑郁模型大鼠腦組織內(nèi)ERK磷酸化水平降低；當阻斷ERK信號通路后會導致抑郁行為，海馬和額葉皮質(zhì)中p-ERK1/2和p-CREB也會降低[36]。

研究者們發(fā)現(xiàn)，針刺百會、印堂能夠顯著升高額葉中p-ERK1/2和p-CREB蛋白含量[44]；針刺可以通過調(diào)控ERK信號通路，使p-ERK1/2及p-p38含量升高，改善抑郁狀態(tài)[45]。

5 對細胞因子的影響

Maes在1999年提出了細胞因子假說，該假說認為抑郁癥的發(fā)生與炎癥反應相關(guān)。通過對抑郁患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)細胞因子IL-1、TNF-α、促炎性細胞因子IL-6、IL-1β明顯升高，服用抗抑郁藥物后抗炎性因子IL-4、IL-8及IL-10等表達可升高[46]。

洪敏等[47]采用電針百會、神庭穴治療抑郁小鼠可降低TNF-α、IL-6、IL-1β的含量。金樹英等[48]針刺百會、內(nèi)關(guān)治療后大鼠血清及腦組織中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達明顯下調(diào)。董莎[49]研究顯示，針刺百會、印堂和三陰交可使血清中IL-10表達升高。亦有研究證實，針刺百會、陽陵泉可使海馬神經(jīng)元IL-1β、IL-6、TNF-α的表達下調(diào)[50]。

6 討論

綜上所述，針刺可通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、相關(guān)信號傳導通路等方面達到抗抑郁的治療作用。筆者通過歸納整理近10年來針刺治療抑郁癥的研究提出以下建議：①在實驗設計方面，多數(shù)實驗均設立了模型組、對照組同針刺組進行比較，但忽略了對假針刺組及非穴位治療組的建立。②針刺治療抑郁癥的選穴及配伍未能統(tǒng)一，應盡量在同一證型，相同選穴的情況下探究針刺在不同方面的作用機制。③中醫(yī)的主要治療思想是整體觀念，針刺作為中醫(yī)的主要治療手段當然也不例外，因此針刺治療的抗抑郁機制不單單是一個層面的，應該是相互影響、相互激活的關(guān)系。針刺在調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子時可能會激活相關(guān)信號通路，而相關(guān)通路亦會誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子表達增強，針刺激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)后也會引起神經(jīng)遞質(zhì)的變化。目前,針刺的作用機制只單純停留在某一方面，而未繼續(xù)更深一步的探討各種作用機制之間是否存在網(wǎng)絡聯(lián)系，研究結(jié)果過于單一化、片面化、局限化。④目前探究針刺抑郁癥機制的實驗多數(shù)為動物實驗，但動物與人仍存在差異性，隨著代謝組學的發(fā)展，亦可通過對人體血液、尿液等方面進行探究，使研究更基于臨床。希望日后研究能夠多角度、多靶點、更全面地探究針刺抗抑郁的作用機制，為臨床治療提供更充分的理論支持。