朱曉麗

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

1 概述

肝病是全球9大致死疾病之一,而中草藥具有明顯的保肝護肝作用,現(xiàn)代藥理學研究證實,一些中藥可通過調(diào)節(jié)免疫,降低組織細胞中自由基,提高機體抗氧化能力,保持肝細胞膜完整,減緩肝細胞凋亡[1],在降低轉(zhuǎn)氨酶、降低黃疸、抗肝纖維化及抗肝炎病毒方面,發(fā)揮著重要的保肝護肝作用。肝臟是人體藥物代謝的重要器官,被喻為人體的一個解毒生物工廠,大多數(shù)藥物都經(jīng)肝臟代謝后被機體組織吸收。在長期臨床應用中發(fā)現(xiàn),一些保肝類中藥,使用不當會引起一定的肝損傷作用。文獻研究表明,臨床常用的中藥丹參、大黃、梔子、柴胡、石榴皮對肝具有雙向作用,本文就其對肝臟的影響進行簡單分析。

2 對肝具有雙向作用的單味中藥研究

2.1 丹參 丹參主歸肝經(jīng)血分,具有活血散瘀之功?，F(xiàn)代藥理學研究顯示,丹參的主要活性成分丹參酮類、酚酸類等,在慢性肝病治療中,對于保護肝臟有明顯的作用[2]。隨著丹參及其制劑在臨床的大量應用,其對肝臟的損傷方面也逐漸被發(fā)現(xiàn)。

(1)丹參的保肝作用 丹參主要通過抗脂質(zhì)過氧化,抑制炎性因子釋放,控制炎癥,促進肝細胞的分化和增殖,有效改善殘缺肝臟的微循環(huán),增加有效血流量,修復損傷肝細胞,改善肝功能[3];通過升高肝臟膠原酶的活性,促進纖維化肝臟膠原降解,抑制并逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化等,達到抗肝纖維化的作用[4];抑制肝細胞的生長和增殖,誘導肝細胞分化,防止肝腫瘤轉(zhuǎn)移[5];丹參還可抑制血栓素B2(TXB2)升高,收縮血管,降低肝內(nèi)膽汁淤積,起到消退黃疸的目的等[6]。

(2)丹參的肝損傷作用 丹參對肝功能的損害較少見,但也有一些報道。沈慶漢等[7]在臨床中曾發(fā)現(xiàn)1例患者因使用含丹參的制劑1個月左右,出現(xiàn)乏力、鞏膜黃染、黃疸等肝功能損傷;趙鴻等[7]發(fā)現(xiàn)1例患者因使用含有復方丹參注射液14 d,出現(xiàn)尿黃、皮膚輕度黃染、鞏膜中度黃染等肝細胞損傷作用;陳仲康等[9]發(fā)現(xiàn)1位肝病患者服用中藥湯劑14 d,該中藥處方中含有丹參30 g,患者服藥后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛,并逐漸加劇,進而伴有四肢全身疼痛等不適癥狀,隨后去除丹參,期間未服用其他藥物,上述不適癥狀未再出現(xiàn)。

2.2 大黃 傳統(tǒng)用藥中大黃主要用于瀉下、抗炎等,近年來大黃在保肝、利膽等方面應用也較多。由于大黃對肝組織具有雙向調(diào)節(jié)作用,保肝利膽的同時具有潛在肝臟毒性。

(1)大黃的保肝作用 現(xiàn)代藥理學研究顯示,大黃能降低血清甘油三酯,抑制胰脂肪酶活性,減少機體組織對脂肪的吸收,降低膽固醇,減少脂肪肝的發(fā)生[10];通過改善微循環(huán)障礙,恢復機體組織細胞的正常代謝,促使肝細胞再生,用于治療急慢性肝炎;通過促進膽汁分泌,收縮膽囊,松弛膽道括約肌,起到利膽退黃的作用;通過清熱解毒、活血化瘀、攻下通里的作用,加速排泄滯留在腸道的病原菌毒素及腸源性有毒物質(zhì),使其吸收減少,降低肝病患者體內(nèi)毒素血癥對機體的損害,改善肝細胞的超微結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)肝細胞活性。李莉等[11]研究發(fā)現(xiàn),唐古特大黃多糖可保護肝細胞線粒體及維持肝組織,對損傷的肝細胞有保護作用。

(2)大黃的肝損傷作用 不同炮制品和不同劑量的大黃,對肝臟有一定的損傷作用。王艷輝等[12]研究發(fā)現(xiàn),小劑量熟大黃對受損動物肝臟具有顯著的治療作用,大劑量熟大黃對正常動物具有一定的肝毒性作用,而生大黃的肝損傷作用大于熟大黃。由于大黃對人體具有雙向調(diào)節(jié)作用,有研究發(fā)現(xiàn)適量大黃可對肝臟和胰腺等病變有調(diào)整作用,對肝臟病變有防治作用,但過量的大黃可導致動物肝組織出現(xiàn)炎性細胞浸潤,膽小管萎縮,致肝纖維化出現(xiàn)[13]。

2.3 柴胡 柴胡為疏肝解郁要藥,現(xiàn)代藥理學研究顯示,柴胡皂苷為柴胡的主要活性成分,具有解熱、抗病毒、抗肝纖維化、抗腫瘤等作用,其保肝作用效果突出[14]。而日本曾出現(xiàn)的“小柴胡事件”也從側(cè)面印證了“柴胡劫肝陰”之說。

(1)柴胡的保肝作用 柴胡及其醋炙品均有保肝作用。柴胡醋制后,引藥入肝,緩和其升散之性,增強疏肝止痛、利膽的功效,具有舒肝止痛作用;醋柴胡還能影響其他藥物在肝臟組織的分布和藥學的改變,具有肝臟引經(jīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷通過降低血漿總膽固醇,降低血脂,減輕實驗小鼠的肝損傷,促進實驗小鼠的肝臟脂質(zhì)代謝,進而增強肝臟對毒性物質(zhì)代謝能力[15];還可發(fā)揮自身免疫調(diào)節(jié),促進活化肝星狀細胞凋亡,促進肝細胞增殖,使肝細胞內(nèi)DNA含量增加,起到對抗肝纖維化的作用,減輕和對抗肝損傷作用[16]。

(2)柴胡的肝損傷作用 對于“柴胡劫肝陰”之說,孫蓉等[17]通過大量實驗初步發(fā)現(xiàn),大劑量柴胡可使實驗大鼠的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高,堿性磷酸酶(ALP)也略有升高,肝功能指標改變的同時肝細胞器質(zhì)性也發(fā)生病變,出現(xiàn)以肝細胞脂肪變性為主的肝損傷;其進一步實驗還發(fā)現(xiàn),給予不同劑量的柴胡總皂苷,大鼠的肝細胞出現(xiàn)嗜酸性變化、玻璃樣變化和炎性浸潤、肝細胞壞死等,使大鼠正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,假小葉形成。

2.4 梔子 梔子為傳統(tǒng)的護肝中藥,現(xiàn)代藥理學研究表明,以梔子苷為主的環(huán)烯醚萜類和藏紅花苷類等化合物是梔子的主要活性成分,具有保肝利膽、鎮(zhèn)靜、降壓、消炎等多種藥理作用[18]。但隨著對梔子研究的深入,發(fā)現(xiàn)其在保肝利膽的同時,肝毒性逐漸被報道,臨床應用時應引起足夠的重視。

(1)梔子的保肝作用 梔子苷對肝臟有靶向性,能增加肝內(nèi)膽汁流量,降低膽汁內(nèi)膽固醇的含量,預防肝細胞損傷,具有保肝利膽作用。孫旭群等[19]通過對正常大鼠和肝損傷大鼠進行一定時間內(nèi)膽汁排泌量、膽固醇、總膽紅素等影響實驗,發(fā)現(xiàn)不同濃度的梔子苷均能明顯促進兩種大鼠膽汁排泌量,尤其是劑量在0.2～1.6 g的實驗劑量范圍內(nèi),有顯著的利膽作用。付田等[20]給予急性酒精性肝損傷小鼠不同劑量的京尼平苷,發(fā)現(xiàn)京尼平苷能降低酒精性肝損傷小鼠血清中AST、ALT等肝功能生化指標,并改善肝臟組織的病理變化。

(2)梔子的肝損傷作用 不同劑量的梔子對肝臟作用不同,高劑量的梔子會對肝臟產(chǎn)生毒性作用,如肝細胞肥大,小葉間膽管增生及炎癥細胞浸潤等不同程度病變,嚴重者肝功能出現(xiàn)明顯異常[21]。2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定的梔子用量為3～9 g,若長期大量服用超過30 g甚至更高劑量梔子,可能會出現(xiàn)肝損傷。

2.5 石榴皮 石榴皮具有澀腸止瀉、殺蟲、收斂止血等功能,其臨床應用也越來越廣泛,尤其在對肝臟的影響方面。

(1)石榴皮的保肝作用 石榴皮保肝的主要活性成分為鞣質(zhì)類,石榴皮鞣質(zhì)能直接殺滅體外乙型肝炎病毒 (HBV),明顯減弱病毒的復制能力,起到保護肝細胞的作用[22];石榴皮還可通過對非酒精性脂肪肝病的某幾個基因進行高表達調(diào)控作用,升高肝外組織脂蛋白脂肪酶活性,避免甘油三酯在肝內(nèi)過度蓄積,并增強肝細胞的抗氧化應激能力及維持線粒體功能的穩(wěn)定,維持肝細胞的正常代謝,降低血液中游離脂肪酸含量,緩解胰島素抵抗,抑制非酒精性脂肪肝病的形成[23]。不同劑量的石榴皮提取物,對因糖尿病引發(fā)的大鼠肝臟損傷,可在降低血糖的同時,提高肝臟抗氧化酶活性,抑制其脂質(zhì)過氧化反應,具有保護肝細胞免疫功能的作用[24]。

(2)石榴皮的肝損傷作用 石榴皮劑量使用不當,可引起一定的肝損傷作用。大劑量的石榴皮鞣質(zhì)一次性服用時可造成肝臟損傷甚至壞死;石榴皮中的水解單寧,可直接致肝臟毒性[25]。

3 小結(jié)

由于中藥復雜的化學成分及藥理活性,使部分藥物具有雙重調(diào)節(jié)作用,在治療疾病的同時亦有毒副作用,可謂“是藥三分毒”。臨床使用時,多因辨證施治不當,劑量及用法不規(guī)范,中西藥聯(lián)合不合理[26],加工炮制不當,配伍不合理,患者依從性差等諸多因素,致使中藥不合理應用現(xiàn)象較多,引發(fā)藥物的不良反應甚至出現(xiàn)毒副作用。關(guān)于其肝毒性的具體成分、作用靶點,毒性機制和毒代動力學等正在深入研究。雖然一些研究只是體現(xiàn)在動物實驗上,也有個別典型案例,但是臨床應用此類藥物保肝護肝的同時,肝損傷方面也應引起足夠的重視。筆者對以上5種中藥對肝雙向作用簡要分析,希望為臨床安全合理的使用保肝類中藥提供參考。