胡 媛

（六盤(pán)水職業(yè)技術(shù)學(xué)院，貴州 六盤(pán)水 553000）

1 兒童難治性癲癇概述

1.1 癲癇（epilepsy，EP）俗稱(chēng)“羊角風(fēng)”、“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)異常同步放電所致的短暫性腦功能障礙的慢性綜合征。以運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)、意識(shí)及精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為主要特征。目前正困擾著全世界約1%的人群，盡管癲癇的研究與診療不斷發(fā)展進(jìn)步，仍然有20%～30%的患者經(jīng)正規(guī)藥物治療仍難以控制癥狀，被稱(chēng)為難治性癲癇（intractable epilepsy）。

癲癇發(fā)病人群中兒童是成年人發(fā)病的15倍，且癲癇有明顯遺傳傾向，一般在兒童期會(huì)發(fā)病概率高，并且部分患兒經(jīng)治療后仍出現(xiàn)頻繁發(fā)作，逐漸發(fā)展為難治性癲癇。對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、認(rèn)知學(xué)習(xí)、記憶功能等造成不利損害。

1.2 兒童難治性癲癇主要類(lèi)型：①兒童難治性癲癇綜合征：代表性疾病學(xué)齡前（1～8歲）起病的Lennox-Gastaut綜合征，其次還有先天遺傳變異West綜合征（嬰兒痙攣癥），嬰兒早期癲癇性腦?。ù筇镌C合征）、兒童時(shí)期顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）、顳葉外側(cè)癲癇等。②明確病因引起的癥狀性癲癇：兒童顱內(nèi)局部病變：重癥顱腦外傷、感染（Rasmussen腦炎臘斯默森綜合征）、腦血管瘤（sturge-weber綜合征）引起的癥狀性癲癇；或其他全身性兒童疾?。捍x性疾病、缺氧、發(fā)育異常（皮質(zhì)發(fā)育不全性癲癇）、內(nèi)分泌紊亂（糖尿病性癲癇）及某些藥物都可能引起的癲性發(fā)作。難治性癲癇中有明確病因所致的癥狀性癲癇所占比例明顯高于原發(fā)性癲癇。基礎(chǔ)疾病不能完全、徹底治療，使得癥狀性癲癇中就有很多最終演變成難治性癲癇。③特發(fā)性隱源性癲癇：常常是在初始診治過(guò)程中不規(guī)范：癲癇的分類(lèi)、分型診斷不準(zhǔn)確，選藥不恰當(dāng)，或者由于患兒家長(zhǎng)“有病亂投醫(yī)”，不遵醫(yī)囑堅(jiān)持給患兒服藥，藥物不良反應(yīng)停藥不恰當(dāng)，經(jīng)濟(jì)問(wèn)題無(wú)力診治等因素，使得部分癲癇患兒在發(fā)病早期得不到有效的控制，發(fā)展成為難治性癲癇。

1.3 癲癇發(fā)作對(duì)大腦的損害機(jī)制：癲癇發(fā)作時(shí)，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元異常電活動(dòng)引起細(xì)胞代謝率極大增加，耗氧增加；內(nèi)源性興奮性氨基酸、代謝毒性物質(zhì)大量釋放造成不可逆性腦損傷。全面性大發(fā)作時(shí)抽搐反應(yīng)會(huì)引起循環(huán)、呼吸衰竭氧氣體供應(yīng)的不足，能量過(guò)度消耗所致血糖降低，進(jìn)一步使神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死。長(zhǎng)此以往反復(fù)發(fā)作可引起神經(jīng)元缺失、大腦皮質(zhì)萎縮、顳葉內(nèi)側(cè)硬化、神經(jīng)元樹(shù)突異常改變、膠質(zhì)細(xì)胞增生。

患兒2次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間越短、每次發(fā)作時(shí)間持續(xù)越長(zhǎng)、發(fā)病年齡越小，患病時(shí)間越久，腦損傷就越重，對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育危害就越大。故將現(xiàn)階段對(duì)于兒童難治性癲癇的治療方案進(jìn)行介紹：

2 兒童難治性癲癇的治療方案

2.1 藥物治療方案

2.1.1 傳統(tǒng)抗癲癇藥：①鈉通道調(diào)節(jié)劑是癲癇患者經(jīng)常使用的藥物，其治療機(jī)制是能夠阻斷鈉離子的放電速度，調(diào)節(jié)腦電波放電壓，在調(diào)解過(guò)程中不會(huì)對(duì)超級(jí)化膜電壓產(chǎn)生影響，同時(shí)，還能夠阻斷鈣離子通道，調(diào)節(jié)鈉鉀泵轉(zhuǎn)化酶的活性，以此來(lái)抑制癲癇驚厥的發(fā)生。代表藥卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平。②氨基丁酸調(diào)節(jié)劑的主要作用是大腦中樞神經(jīng)的抑制性遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使藥物中的Cl-加速進(jìn)入腦細(xì)胞中，穩(wěn)定細(xì)胞的超極化，使得藥物敏感性延長(zhǎng)，以

2.1.2 新型抗癲癇藥物：所有的新型AEDs都可以作為部分性癲癇的添加治療。①左乙拉西坦：一種吡咯烷酮藥物，輔助治療4歲以上部分兒童癲癇患者。左乙拉西坦可與突出囊泡蛋白結(jié)合，能夠有效調(diào)解神經(jīng)遞質(zhì)釋放；并且選擇性地抑制癲癇突發(fā)放電的超同步性和傳播性，達(dá)到抗癲癇的目的，同時(shí)對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無(wú)影響。左乙拉西坦一般都是口服給藥，藥物吸收速度較快，生物利用率高，可達(dá)95%以上，血藥濃度持續(xù)的時(shí)間能夠達(dá)到1.3～5.2 h，并且與其他抗驚厥藥物使用時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)較少，多項(xiàng)研究表明對(duì)于兒童癲癇治療效果較好，能夠控制兒童癲癇發(fā)作的頻率，同時(shí)，此類(lèi)藥物沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的嘔吐等反應(yīng)經(jīng)過(guò)調(diào)整用藥劑量可會(huì)逐漸消失[1-3]。②布瓦西坦（Brivaracetam）：抗癲癇新藥，能與突觸小泡相關(guān)蛋白有較強(qiáng)親和力，阻礙神經(jīng)遞質(zhì)有效釋放，并能使得Ca2+通道發(fā)生阻滯，從而達(dá)到控制癲癇。美國(guó)FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心神經(jīng)病學(xué)產(chǎn)品室主任Billy Dunn博士稱(chēng)：“患者對(duì)現(xiàn)有抗癲癇藥物應(yīng)答情況不同，Brivaracetam的獲批為癲癇患者提供了新的治療藥物選擇”。③2-脫氧-D-葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose）：神經(jīng)科學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2-脫氧-D-葡萄糖可替代正常葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，但不可正常代謝，經(jīng)糖酵解抑制，實(shí)現(xiàn)抗癲癇的效果[4]。目前美國(guó)FDA遞交的新藥計(jì)劃中正在進(jìn)行療效和毒理學(xué)研究[5]。④Carisbamate：是抗驚厥新藥，通過(guò)對(duì)Na+、Ca2+通道抑制，達(dá)到廣譜抗癲癇作用，同時(shí)有腦保護(hù)作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥口服吸收充分，不良反應(yīng)較輕，效果良好，耐受性好，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物之間無(wú)不良相互作用，目前已從FDA獲得了上市許可，但是其藥效、及安全性仍有待大量臨床研究予以證實(shí)[6]。⑤普瑞巴林：通過(guò)對(duì)Ca2+通道抑制，能調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)釋放功能，進(jìn)而有效降低神經(jīng)興奮性，達(dá)到抗癲癇效果。該藥能迅速減少難治性癲癇患兒發(fā)作頻次，與其他藥物合用不良反應(yīng)鮮有報(bào)道。許多國(guó)內(nèi)研究驗(yàn)證，對(duì)于兒童難治性癲癇，該藥是重要的輔助治療藥物，但其中如果患兒診斷為肌陣攣癲癇者需謹(jǐn)慎使用[7-8]。

2.1.3 輔助治療藥：氟桂利嗪、別嘌呤醇、維生素E、大劑量靜注丙種球蛋白、乙酰唑胺、苯二氮國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道輔助藥物添加可減少難治性癲癇發(fā)作，機(jī)制不是很詳細(xì)，有些存在爭(zhēng)議。

2.2 手術(shù)治療方案

2.2.1 傳統(tǒng)病灶切除術(shù)：傳統(tǒng)手術(shù)治療，對(duì)于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、臘斯默森綜合征等腦部有確定的癲癇灶者以及逐漸加重的難治性癲癇，規(guī)范治療多年仍頻發(fā)無(wú)效者，傳統(tǒng)病灶切除手術(shù)治療是適宜的選擇手段。常用術(shù)式有：前顳葉、杏仁核-海馬、局部致癇灶切除術(shù)；胼胝體、腦多處軟膜下橫纖維切斷術(shù)。臨床中小兒難治性癲癇顳葉外皮質(zhì)切除術(shù)應(yīng)用較為廣泛。

目前認(rèn)為20%左右的難治性癲癇，可以行外科手術(shù)，將頻發(fā)難治性轉(zhuǎn)化為可治性，而80%的癲癇患者，進(jìn)行系統(tǒng)的藥物及神經(jīng)調(diào)控治療聯(lián)合治療，無(wú)需手術(shù)，反而效果會(huì)更佳。

2.2.2 新型術(shù)式：當(dāng)致癇灶不明確或致癇灶明確但無(wú)法行手術(shù)切除時(shí)，則可以考慮以下兩種新型術(shù)式：①DBS手術(shù)（腦深部電刺激術(shù)）是運(yùn)用立體相關(guān)應(yīng)用技術(shù)在腦組織深部放入微電極，利用電極對(duì)腦皮層下結(jié)構(gòu)海馬以及丘腦前核團(tuán)、底核團(tuán)、中央內(nèi)側(cè)團(tuán)等目標(biāo)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激，控制癲癇發(fā)作。其中丘腦底核高頻（＞100 Hz）電刺激治療難治性癲癇目前主要是試驗(yàn)研究，可能機(jī)制：丘腦底核抑制阻斷神經(jīng)元點(diǎn)燃（Kindling）效應(yīng)[9]。DBS適用于各型癲癇，特別是難治性癲癇。臨床上DBS治療的癲癇患者一般有以下特點(diǎn)：全身及部分性發(fā)作，伴頻繁跌倒及生活質(zhì)量明顯受損，且對(duì)至少兩種抗癲癇藥物12～18個(gè)月的治療反應(yīng)欠佳。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證明，DBS手術(shù)對(duì)于成年人以及青少年癲癇患者的發(fā)作有明顯的抑制作用，對(duì)于兒童難治性癲癇疾病也有一定的控制作用，但對(duì)于電極刺激的最佳結(jié)構(gòu)還尚未明確，需要進(jìn)一步證實(shí)[10]。②VNS手術(shù)（迷走神經(jīng)刺激術(shù)）則是可不經(jīng)開(kāi)顱的神經(jīng)調(diào)適治療癲癇的方法，將脈沖發(fā)射器放入胸前的皮下組織內(nèi)，對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行間歇性的刺激，一方面通過(guò)建立與孤束核及其他關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)聯(lián)系，使癲癇發(fā)作閾值提高，擾亂大腦的放電規(guī)律；另一方面可以讓抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，已達(dá)到抗癲癇效應(yīng)。VNS在預(yù)防和治療兒童的部分或全面性癲癇均有重要作用。

2.3 放射治療方案：對(duì)于兒童難治性癲癇進(jìn)行外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大，因此非侵入性的治療方案在臨床上逐漸被應(yīng)用，經(jīng)過(guò)不斷的實(shí)驗(yàn)以及研究發(fā)現(xiàn)，立體定向放射治療治療對(duì)于難治性癲癇治療效果較好，并且在治療過(guò)程中沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生[11]，與傳統(tǒng)的開(kāi)顱手術(shù)相比更加安全，效果卻相差不多，但對(duì)于兒童難治性癲癇的長(zhǎng)遠(yuǎn)治療以及相應(yīng)的并發(fā)癥還需要進(jìn)一步研究和觀察。

2.4 物理治療方案：低溫療法終止癲癇的發(fā)作，主要是通過(guò)對(duì)身體的局部冷卻來(lái)阻礙癲癇局部病灶的發(fā)作，在現(xiàn)階段的臨床治療中，給予少量的麻醉藥來(lái)阻止癲癇抽搐的發(fā)作，并不能完全控制癲癇的發(fā)作，而且麻醉用藥劑量掌握不準(zhǔn)確容易致使患者死亡，低溫療法血管內(nèi)進(jìn)行冷卻治療，可以有效的抑制癲癇的發(fā)作，并且減少了傳統(tǒng)抗驚厥藥物、麻醉藥物給患者帶來(lái)的生命安全危害，有望成為對(duì)于兒童難治性癲癇代替或輔助療法，但是其治療效果和安全性還需臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。

2.5 酮食治療方案：對(duì)于癲癇患者指導(dǎo)食用生酮飲食，即高脂、低碳水化合物、低蛋白的飲食，通過(guò)此種飲食能夠使患兒身體內(nèi)產(chǎn)生酮體，使大腦的能量代謝機(jī)制發(fā)生改變，以控制或減少癲癇發(fā)作，能夠有效的控制患兒的癲癇發(fā)作，同時(shí)，還能夠?qū)τ诨純旱纳窠?jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)有研究表明：生酮添加治療兒童難治性癲癇安全有效，且早期腦電圖改變與臨床療效有一定相關(guān)性[12]。近年來(lái)通過(guò)臨床試驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上不同類(lèi)型癲癇患兒發(fā)作頻率下降超過(guò)50%[13-14]，但目前酮飲食過(guò)程中往往缺乏系統(tǒng)的培訓(xùn)和指導(dǎo)，在中國(guó)尚不普及，只有少數(shù)癲癇患者接受過(guò)這一療法。

2.6 中藥治療方案：我國(guó)中醫(yī)學(xué)將兒童難治性癲癇稱(chēng)為癲癇難治證，中醫(yī)認(rèn)為此病證病程長(zhǎng)并且會(huì)逐漸加重，在臨床上的表現(xiàn)過(guò)于復(fù)雜，各因素經(jīng)?；ハ嘤绊懞娃D(zhuǎn)化，導(dǎo)致各證相互交錯(cuò)，或以邪實(shí)為主，痰、瘀各種實(shí)邪并存；或以本虛為主，“正虛”涉及脾腎等多臟腑器官功能減退[15-16]。中醫(yī)對(duì)于對(duì)難治性癲癇的各研究有不同認(rèn)識(shí)，治療方案各不相同，療效也有著差異。

2.7 心理治療方案：緊張、焦慮等負(fù)性情緒作為患兒癲癇發(fā)作的誘因，在發(fā)作過(guò)程中皮質(zhì)醇對(duì)顳葉癲癇作用，使得患兒的記憶力受一定的影響，通過(guò)對(duì)難治性顳葉癲癇患者深夜唾液中皮質(zhì)醇含量和抑郁癥之間關(guān)聯(lián)性的研究證明，記憶性能與大腦結(jié)構(gòu)和抑郁癥之間有一定的關(guān)聯(lián)[17]，因此對(duì)于患兒進(jìn)行心理咨詢、安慰、疏導(dǎo)能夠使患兒放松心情，控制精神情緒從而減少癲癇的發(fā)生。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前針對(duì)臨床治療兒童難治性癲癇的治療方式很多，主要包括傳統(tǒng)及新型藥物、手術(shù)、放射、中醫(yī)低溫、飲食以及心理安慰療法，雖然各治療方式均取得一定的控制成效，但是，要在根本上讓兒童擺脫難治性癲癇困擾，還需要醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行下一步的發(fā)展。對(duì)已經(jīng)確診為難治性癲癇的患兒，應(yīng)及早進(jìn)行規(guī)范化、個(gè)性化、綜合化治療，爭(zhēng)取在短期內(nèi)控制發(fā)作，減少不良并發(fā)癥的發(fā)生。