普艷芝 李 華

亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical Hypothyroidism，SCH)，簡稱為亞臨床甲減，是指血液中促甲狀腺激素(TSH)水平升高，游離甲狀腺激素(FT4)、總甲狀腺素(TT4)在正常范圍的一種內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。國內(nèi)外多項研究結(jié)果顯示SCH患病率為5%～10%[1]，李廣權(quán)等[2]對中國西部53977例體檢人群研究發(fā)現(xiàn)，女性SCH患病率比男性高(22.6% vs 12.3%，P<0.01)，并且SCH患病率隨年齡增加而增高(P<0.01)，青年、中年及老年人患病率分別為14.9%、16.2%、24.9%。該研究結(jié)果提示，女性和老年人患SCH的風(fēng)險更高。2010年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會一項包括15008人的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與1999年相比，SCH患病率顯著上升(3.22% vs 16.7%)，而亞臨床甲亢較前下降(3.06% vs 0.72%)[3]。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一[4]，近年來國內(nèi)外研究表明，SCH與心血管疾病及其相關(guān)危險因素關(guān)系密切，本文對此進(jìn)行綜述。

1. SCH的診斷及其危害

SCH通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征，僅有血清TSH升高，TT4和FT4水平在正常范圍，診斷主要依靠實驗室檢查[1]。對于SCH的TSH參考范圍和上限仍然存在爭議，大多數(shù)指南推薦的上限為4.4～5.0mIU/L，但部分甲狀腺功能正常者可在0.4～2.5mIU/L之間，取決于他們的碘攝入量[5]。Vadiveloo等人[6]對18歲以上沒有明顯甲狀腺疾病的人群按年齡分層研究后發(fā)現(xiàn)，TSH隨年齡的增長而增加。有學(xué)者[5]認(rèn)為這是一個生理過程，而不是病理性發(fā)展，在老年人可能存在SCH過度診斷的風(fēng)險，但是基于年齡的臨界點尚未標(biāo)準(zhǔn)化。我國《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[1]建議：診斷SCH時需2～3個月重復(fù)測定TSH、TT4、FT4水平以排除其他原因引起的血清TSH升高，若仍為TSH升高且TT4、FT4正常，方可診斷為SCH。

TSH水平升高，提示循環(huán)甲狀腺激素缺乏，它的分泌受到FT4的調(diào)節(jié)，F(xiàn)T4極小的變化都會對TSH產(chǎn)生強烈的影響[5,7]。T4經(jīng)5’-脫碘酶催化外環(huán)脫碘形成三碘甲腺原氨酸(T3)[5]。T3在細(xì)胞內(nèi)是一種轉(zhuǎn)錄和核外調(diào)節(jié)因子，能刺激心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的活性；在DNA水平上調(diào)節(jié)鈣激活的ATP酶和受磷蛋白等結(jié)構(gòu)和功能蛋白的表達(dá)；T3還可直接作用于鈉、鉀和鈣通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的離子交換，并增強心肌收縮力[5,8]。然而，關(guān)于TSH對心血管系統(tǒng)作用的病理生理機制目前尚不明確。

SCH的主要危害之一是可進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退(以TSH升高，F(xiàn)T4降低為特征)，其潛在的機制尚不清楚，有研究顯示平均每年進(jìn)展率約為2%～6%，取決于是否存在抗甲狀腺過氧化物酶抗體和TSH的基線值[5,9]。

2. SCH與心血管疾病的關(guān)系

2.1 SCH與血壓 SCH與血壓的相關(guān)性存在爭議，目前尚未引起足夠的重視。Liu等[10]排除了近4周服用過降壓藥物的高血壓患者后，對1204名社區(qū)居民進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)年齡、性別、吸煙狀況、胰島素抵抗(HOMA-IR)和體重指數(shù)調(diào)整后，Logistic分析顯示血清TSH水平是高血壓的獨立危險因素(P<0.05)，SCH組高血壓風(fēng)險是甲狀腺功能正常組的1.753倍(P<0.05)，女性高血壓風(fēng)險較高(P<0.05)，而男性無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Cai等[11]對7項橫斷面研究進(jìn)行meta分析后顯示，SCH組的收縮壓和舒張壓明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)，分析可能與鈉代謝異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加、血管阻力增加有關(guān)。而Walsh等[12]對澳大利亞西部2033名既往無甲狀腺疾病史的白種人進(jìn)行健康和生活方式問卷調(diào)查及體檢后，認(rèn)為SCH患者的收縮壓、舒張壓和高血壓患病率與甲狀腺功能正常者比較無顯著差異(P>0.05)。Duan等[13]對江蘇省6583名平均年齡為(49.02±13.68)歲的居民調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，SCH組的收縮壓、舒張壓和脈壓均高于甲狀腺功能正常組，但經(jīng)年齡、性別、BMI和吸煙狀況調(diào)整后，這些差異均無顯著性(P>0.05)。該研究根據(jù)TSH水平進(jìn)一步分為SCH 1組(TSH 4.5～10.0mIU/L)和SCH 2組(TSH>10.0mIU/L)后顯示，SCH 1組的收縮壓和舒張壓均顯著高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)，多因素Logistic分析顯示，TSH 4.5～10.0mIU/L是收縮壓升高的獨立危險因素(P<0.05)，而SCH 2組與甲狀腺功能正常組血壓差異不明顯，提示TSH水平較高的SCH與血壓升高無關(guān)。目前SCH和血壓之間的關(guān)系仍然存在爭議，引起這種差異的原因可能與種族、生活方式、抽樣人群的遺傳背景等因素有關(guān)[13]。

2.2 SCH與冠心病(CHD) 目前在不同的研究中，對SCH與CHD的關(guān)系尚存在爭議。Rodondi等對11個前瞻性隊列研究的55287個體分析發(fā)現(xiàn)，SCH與冠心病的發(fā)病風(fēng)險和死亡率增加有關(guān)，在高血清TSH濃度時有明顯的危險增加趨勢(P<0.05)，TSH水平在10mIU/l或更高時，CHD死亡率和CHD事件的風(fēng)險均顯著增加(P<0.05)，在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險因素后這種關(guān)系仍然存在。相反，輕度的TSH升高與CHD事件和CHD死亡率的增加無關(guān)，分析可能與全身血管阻力增加、動脈硬化、內(nèi)皮功能改變、動脈粥樣硬化和凝血功能異常有關(guān)[14]。張娜等[15]的一項meta分析也表明SCH可能是CHD易感性的潛在危險因素并對它起輕微的長期促進(jìn)作用，當(dāng)SCH患者的TSH水平≥7mIU/L時，SCH患者患CHD的風(fēng)險顯著增高。McQuade的數(shù)據(jù)[16]也證實，中、重度SCH患者(TSH≥6.1mIU/L)死亡風(fēng)險增加，而在輕度SCH患者中(TSH 3.1～6mIU/L)并無此發(fā)現(xiàn)。秦忠心等[17]對149例臨床診斷或疑診冠心病者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，SCH患者發(fā)生CHD的危險性是甲狀腺功能正常者的2.41倍(OR 2.41，95%CI 0.91～6.38)，同時，多支病變組的SCH發(fā)生率明顯高于正常對照組(P<0.05)，提示SCH是CHD的危險因素之一，且與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。

然而，Hyland等[18]對5888名65歲及以上人群隨訪10年研究發(fā)現(xiàn)，老年人的持續(xù)性SCH與CHD、HF以及心血管死亡率增加無關(guān)，根據(jù)TSH升高程度分層(TSH 4.5～6.9mIU/L,7.0～9.9mIU/L,10.0～19.9mIU/L)后，也并未發(fā)現(xiàn)SCH亞組的心血管事件風(fēng)險增加，沒有證據(jù)表明TSH升高程度與風(fēng)險或劑量-反應(yīng)之間存在梯度關(guān)系。另一項隨訪時間為10.6年的研究[19]也表明SCH患者在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著增加CHD患病率或全因死亡率的風(fēng)險。

2.3 SCH與心力衰竭(HF) Frey等人的一項前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)[20]，SCH占收縮性心衰患者的4.6%，而單因素分析顯示TSH升高不是影響收縮期心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)≤40%患者的預(yù)后因素，并且與全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率無關(guān)。與之相反的是，Hayashi等人[7]對274例急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者分析后發(fā)現(xiàn)，SCH占ADHF患者的21%，SCH患者心血管事件風(fēng)險比甲狀腺功能正常者高2.31倍(P<0.001)，是心血管事件的獨立預(yù)測因子，并且與生存率降低明顯相關(guān)，而FT3、FT4則不是。國外一項meta分析顯示[14]，TSH水平≥10mIU/l的SCH患者中，冠心病、心血管死亡和心衰的發(fā)生率更高。日本學(xué)者Sato等研究顯示[21]，SCH組心血管事件和全因死亡率顯著高于甲狀腺功能正常組，在Cox比例風(fēng)險分析中，SCH是心力衰竭患者心臟事件發(fā)生率和全因死亡率的預(yù)測因子(P<0.05)。其機制可能為：左心室舒張末期功能障礙；肺動脈壓(PAP)、肺血管阻力(PVR)增加；降低心臟前負(fù)荷并增加后負(fù)荷，從而降低心搏量和心輸出量；甚至SCH相關(guān)性貧血也有可能是導(dǎo)致運動耐力降低的原因之一。

2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)提出[22]，心力衰竭包括三種類型：射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF，LVEF40%～49%)、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF<40%)。HFpEF在心衰患者中的比例約在22%～73%之間[22]，左室舒張功能減退是HFpEF的重要病理生理機制[23]。國外一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者的等容舒張時間(IRT)延長，A峰增加，E/A比值減少[24]。在心血管健康研究中，3044例年齡≥65歲并且TSH≥10mIU/L患者的基線E峰流速(0.80m/s)高于TSH正常者(0.72m/s，P=0.002)，此外，E峰流速每增加0.1m/s，HF事件增加的風(fēng)險越高(P<0.001)，特別是當(dāng)TSH≥10mIU/L時(P<0.001)[25]。Masaki等人[26]的研究結(jié)果顯示，與甲狀腺功能正常的患者相比，SCH患者的左室舒張功能受損，NT-proBNP水平升高。目前關(guān)于SCH與HFpEF關(guān)系的研究尚少，期待未來有更多相關(guān)性研究。

2.4 SCH與動脈粥樣硬化(AS) 內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮合成和分泌具有舒張血管作用的一氧化氮(NO)、前列環(huán)素以及縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1(ET-1)。正常情況下，內(nèi)皮分泌的活性因子處于平衡狀態(tài)[27]，當(dāng)活性物質(zhì)失衡時引發(fā)血小板和血管壁之間異常反應(yīng)、炎癥因子黏附、血管平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致AS[28]。田利民等人[28]觀察體外培養(yǎng)人血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TSH刺激血管內(nèi)皮后內(nèi)皮依賴性舒張因子表達(dá)水平降低而收縮因子增高，說明TSH可直接影響內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。Nigro等[29]研究顯示，脂聯(lián)素(APN)具有抗動脈粥樣硬化和抗炎特性，可提高胰島素敏感性，同時對AS和糖尿病起保護(hù)作用。近來，Gong等人[30]采用甲巰咪唑(MMI)灌胃法建立大鼠SCH動物模型，觀察發(fā)現(xiàn)SCH大鼠的ET-1、趨化因子(chemerin)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平顯著高于正常對照組(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，TSH與ET-1、chemerin、TNF-α水平呈正相關(guān)(P<0.01)，而與NO、APN水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。通過檢測基因和蛋白水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)左旋甲狀腺素(L-T4)處理的大鼠APN表達(dá)增加，而chemerin和TNF-α水平明顯降低，提示LT-4治療可改善這些脂肪因子和內(nèi)皮功能的變化[30]。

動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是動脈粥樣硬化可靠的定量指標(biāo)，頸動脈內(nèi)膜增厚不僅可以反映頸動脈局部病變，而且是全身動脈粥樣硬化早期病變的標(biāo)志。近年來的研究表明[31,32]，SCH與頸動脈IMT增加顯著相關(guān)，血脂異常是引起頸動脈IMT升高的重要因素。田利民等人[27]經(jīng)過血脂校正以后，發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT的差異仍然存在，且TSH是頸動脈IMT的獨立影響因素，表明TSH可以通過獨立于血脂的途徑影響頸動脈IMT。L-T4替代治療顯著降低了SCH患者的頸動脈IMT[27,33]，表明TSH水平降低可改善動脈粥樣硬化早期病變。而Cabral等人[34]的研究表明頸動脈IMT和TSH之間無相關(guān)性，根據(jù)TSH水平進(jìn)行亞組分析后仍未觀察到差異，L-T4治療并不能顯著改善內(nèi)皮功能或減少患者的頸動脈IMT。

2000年的鹿特丹研究[35]結(jié)果顯示，SCH與老年婦女主動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，在SCH患者中，主動脈粥樣硬化的患病率增加(OR 1.7，95%CI 1.1～2.6)，研究者認(rèn)為與血液高凝狀態(tài)、血黏度增加、血漿同型半胱氨酸水平增加等因素有關(guān)。Valentina等人[36]對年齡為(42.8±15.2)歲的初診SCH患者對比健康對照組研究，也顯示SCH患者頸動脈粥樣硬化斑塊患病率高于健康對照組(10.1% vs 3.3%)，甚至TSH是頸動脈粥樣斑塊的獨立預(yù)測因子。

3. SCH與心血管疾病相關(guān)危險因素的關(guān)系

3.1 SCH與血脂的關(guān)系 血脂異常是許多心血管疾病的危險因素之一，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顆粒的增加與心臟損傷、全身血管阻力增加、動脈硬化、凝血異常及內(nèi)皮功能改變密切相關(guān)[4]。甲狀腺功能減退與AS的關(guān)系早已被人們所認(rèn)識，但是關(guān)于SCH與血脂之間的關(guān)系仍存在爭議[4]。Geng H等人[37]對45名絕經(jīng)后的SCH婦女研究后發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SCH組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL-C和氧化LDL(oxLDL)的水平分別增加了22.8%、29.6%、30.5%和23.2%。在調(diào)整年齡、BMI、血清FT3和FT4后，TSH與所有受試者的TC、TG、LDL-C和oxLDL仍呈正相關(guān)(P<0.05)，進(jìn)一步按TSH水平分層后，輕度升高的TSH亞組(4.78～9.99mIU/L)和明顯升高的TSH亞組(>10mIU/L)均顯示出明顯升高的TC、TG、LDL-C和oxLDL水平[37]。上述數(shù)據(jù)表明即使血清TSH輕度升高，SCH也與絕經(jīng)后婦女的致動脈粥樣硬化血脂相關(guān)。一項包括17046人的病例對照研究發(fā)現(xiàn)[38]，在40歲及以上人群中，TSH與TC和LDL-C呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，在調(diào)整常見的混雜因素和甲狀腺激素后估計每增加1mIU/L的TSH可使40～49歲和60～69歲的個體的TC水平分別提高0.0147mmol/L和0.0551mmol/L。Delitala等人[4]的一項meta研究顯示，即使TSH在正常范圍內(nèi)，TSH水平也與脂質(zhì)水平相關(guān)(隨著TSH增加，TG、TC、LDL-C也隨之增加)。然而，在阿爾巴賽特對SCH患者進(jìn)行的一項描述性研究卻顯示[39]，除高甘油三酯血癥外，SCH和大多數(shù)促動脈粥樣硬化性脂質(zhì)譜參數(shù)之間無關(guān)聯(lián)。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)似乎更傾向于認(rèn)為SCH與血脂有關(guān)，可能是由于年齡、性別、BMI、更年期狀態(tài)等混雜因素的影響，以及不同的研究設(shè)計方法也可能導(dǎo)致結(jié)果的差異。

肝臟在調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶(HMGCR)是膽固醇生物合成的限速酶，是降低高膽固醇血癥患者膽固醇水平的主要靶點，其活性有助于控制膽固醇的合成，維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。TSH作用于肝細(xì)胞表面的TSH受體(TSHR)，刺激環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信號系統(tǒng)，增強HMGCR的表達(dá)，通過TSHR導(dǎo)致膽固醇水平升高[40～42]。

3.2 SCH與糖代謝異常 目前公認(rèn)糖尿病是心血管疾病的一項獨立危險因素，也是心血管疾病的等危癥，SCH與糖尿病之間的關(guān)系在不同的研究中所得出的結(jié)論不盡相同。Han C等人[43]研究表明，與一般人群相比，2型糖尿病(T2DM)患者發(fā)生SCH的可能性更高，并且T2DM合并SCH的患者更容易出現(xiàn)并發(fā)癥(如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍血管病和糖尿病周圍神經(jīng)病變等)。另一項研究[44]通過對100名TSH>4.2mIU/L的SCH患者給予L-T4治療6個月后發(fā)現(xiàn)，TSH水平的正?；瘜?dǎo)致空腹胰島素、空腹和餐后血糖水平降低，提示甲狀腺激素治療對SCH患者的血糖調(diào)節(jié)有顯著影響。然而，Cho等人[45]對8528名20～85歲健康體檢者的研究顯示，T2DM組與健康對照組之間SCH患病率無顯著差異(P=0.533)，而血糖控制不佳，尤其是HbA1c>9%時，SCH危險性增加，胰島素抵抗可能與血糖控制差的SCH發(fā)生有關(guān)。血糖控制降低了SCH患者的胰島素抵抗以及甲狀腺激素水平。到目前為止，尚不清楚血糖控制對促甲狀腺激素水平影響的機制[46]。

炎癥、胰島素抵抗和高血糖共同影響糖尿病患者的心血管風(fēng)險[44]。有學(xué)者研究顯示[46,47]，SCH患者的胰島素水平和HOMA-IR明顯高于甲狀腺功能正常組，TSH與胰島素和HOMA-IR呈正相關(guān)。這也許與脂肪組織和肌肉細(xì)胞表面GLUT-4轉(zhuǎn)運蛋白的異常易位、血流介導(dǎo)的內(nèi)皮血管舒張功能受損有關(guān)[47]。

3.3 SCH與肥胖 肥胖是白色脂肪組織(WAT)的過度積累，是世界范圍內(nèi)主要的健康危害[48]，也是一個公認(rèn)的心血管疾病危險因素。大量研究證實了血清TSH水平與肥胖之間的聯(lián)系，在SCH患者中，血清TSH水平與肥胖嚴(yán)重程度相關(guān)[48]。Lai等人[49]研究發(fā)現(xiàn)，在線性回歸模型中，正常范圍內(nèi)的TSH水平(≤4.8mIU/L)與體重指數(shù)呈正相關(guān)(P=0.022)，在此范圍內(nèi)TSH與腰圍呈正相關(guān)(P=0.002)，經(jīng)性別、年齡和體重指數(shù)調(diào)整后關(guān)系依然存在。Ma等人[48]認(rèn)為TSH能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，從而增加脂肪細(xì)胞的數(shù)量，并認(rèn)為TSH是脂肪發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。

4. L-T4治療SCH對心血管疾病的影響

目前推薦的啟動L-T4替代治療的閾值是基于觀察性數(shù)據(jù)和臨床試驗，隨訪時間較短，其結(jié)果提示治療閾值為TSH≥10mIU/L，這也是美國甲狀腺協(xié)會(ATA)和美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(AACE)推薦的，對于TSH<10mIU/L的患者應(yīng)根據(jù)個人的風(fēng)險狀況評估是否進(jìn)行[5]。我國的指南建議[1]，輕度SCH患者(TSH<10mIU/L)，如果伴有甲減癥狀、TPOAb陽性、血脂異常或動脈粥樣硬化性疾病，應(yīng)予L-T4治療，不伴有上述情況的患者，定期監(jiān)測TSH的變化。由于L-T4過量可導(dǎo)致心律失常和骨質(zhì)疏松，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測TSH。70歲以上的老年SCH的治療目前仍有爭議[1]。

Abreu等[50]對≥18歲成年人進(jìn)行的一項meta分析顯示，與安慰劑組相比，經(jīng)L-T4治療后TC和LDL-C顯著下降(P<0.0001)，但在其他脂質(zhì)參數(shù)上沒有明顯下降。值得強調(diào)的是，L-T4治療引起的TC和LDL-C下降在降低冠狀動脈疾病發(fā)病率方面可能是顯著的[50]。Nagasaki等人[51]的研究顯示，臂踝脈搏波速度(baPWV)作為一種動脈僵硬的標(biāo)志，經(jīng)L-T4治療5個月后明顯下降[從(1776.7±86.0)cm/s將至(1674.3±79.2)cm/s，P=0.006]。Monzani等人[52]和Martins等人[53]發(fā)現(xiàn)L-T4治療可逆轉(zhuǎn)左室舒張功能和收縮功能，但可能需要較長時間的治療，而L-T4治療對循環(huán)利鈉肽水平無影響[50]。

綜上所述，SCH與心血管疾病的關(guān)系已逐漸引起人們的關(guān)注，并逐漸成為一項研究熱點，有學(xué)者認(rèn)為SCH是一種潛在的心血管危險因素，可能會對整個心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。由于SCH的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常常被誤診、漏診，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的TSH水平、年齡、心血管危險因素等綜合評估，未來有望更多隨機、大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探討SCH與心血管疾病的相關(guān)性，以更好地指導(dǎo)臨床。