查郁妍 趙國厚 銳 利 楊曉蕾 沈雙玉

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以進行性、不完全可逆氣流受限為特征的慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。預計至2020年，COPD將成為致人死亡的第三大慢性疾病[2，3]，是一個重要的公共衛(wèi)生問題。COPD患者不僅承受著身體痛苦，還需承受其帶來的巨大經濟壓力和精神負擔，因此延緩該疾病進程，減少其持續(xù)性加重(3年中每年發(fā)生急性加重事件≥1次)[4]的發(fā)生，對改善該病患者生活質量尤為重要。目前已證實吸煙、大氣顆粒污染物吸入等為COPD致病因素，但仍存在一些尚未明確的致病因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染可能使COPD發(fā)病率上升，并且COPD患者HP感染率較高，HP感染與呼吸道炎癥性疾病的發(fā)生存在一定聯(lián)系[5]。

HP是一種廣泛存在于胃內的病原體，可以經糞-口、口-口、密切接觸、動物介導等方式傳播。近期研究發(fā)現(xiàn)HP存在水源性傳播可能[6]，發(fā)展中國家約90%的人口感染該細菌[7,8]，大多數(shù)人在5歲以前就已經感染[9]。由此可見，HP傳播范圍廣，感染人口多。目前已知它與胃炎、胃腺癌[10]、原發(fā)性胃淋巴瘤等多種消化道疾病相關，下面介紹HP感染對COPD產生影響的可能機制。

COPD患者外周氣道、肺實質、肺血管中巨噬細胞、活化的中性粒細胞以及淋巴細胞增加，部分患者也可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞(合并哮喘重疊時)、輔助性T細胞[11]。上述炎性細胞、上皮細胞及其他結構細胞共同釋放多種炎性介質：白細胞、C-反應蛋白質、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、白細胞介素17(IL-17)、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子α(TNFα)等，這些慢性釋放的炎癥介質導致氣道結構改變，產生小氣道狹窄及肺實質破壞等病理改變，小氣道的喪失可能會引起氣流受限、黏膜功能障礙、肺氣腫、氣道壁增厚[3]。罹患COPD后，包括基線癥狀多、既往有急性加重史、CT檢查顯示小氣道功能異常、IL-15水平低、IL-8水平高等在內的一些危險因素[4]，可使COPD持續(xù)性加重。合并感染HP后機體可能發(fā)生如下表現(xiàn)。

1. HP對COPD患者慢性炎癥反應的影響

越來越多的證據表明，胃腸道可能是炎癥軸的驅動器和主要的調制器，胃腸道是持續(xù)炎癥反應的主要來源[12,13]，它通過局部細菌微生物群的作用調節(jié)機體對病原體感染的免疫反應，從而產生肺部甚至全身的持續(xù)性炎癥。HP感染在胃腸道感染中尤為重要，HP可以通過擴大黏膜表面的抗原刺激來刺激機體產生多種炎癥因子，造成持續(xù)的輕度炎癥反應：①HP感染可活化T細胞，Th1細胞產生TFN-c，TNF-b和IL-2，誘導巨噬細胞活化。②HP感染后激活的CagA癌蛋白能夠誘導腸上皮化生，從而產生IL-8[14]。IL-8可以介導中性粒細胞在肺部大量持續(xù)聚集，促使中性粒細胞脫顆粒釋放彈性蛋白酶，誘發(fā)支氣管痙攣，并引起肺損傷，該機制在COPD病情進展中具有重要意義[15]。③HP細胞壁的主要成分脂多糖能刺激干擾素，IL-1，IL-2，IL-8等促炎細胞因子的產生，這些促炎細胞因子可引起慢性炎癥反應、免疫系統(tǒng)的激活和癌癥[16]。④研究表明，HP感染者IL-17水平升高，IL-17可以刺激產生TNF-α，IL-1，IL-6，還可以通過強化IL-8的作用進一步損傷肺組織[17]。體內較高水平的C-反應蛋白質、IL-6和IL-8、纖維蛋白原、TNFα可使中性粒細胞在肺部大量持續(xù)聚集，中性粒細胞脫顆粒釋放彈性蛋白酶，引起支氣管痙攣，進而引起肺損傷。該機制在COPD的病情進展中具有重要意義，有可能使COPD患者病情加重而住院，甚至死亡。

2.比鄰關系造成反流HP移植至呼吸道

HP可隨胃反流物直接誤吸移植至呼吸道，引發(fā)慢性炎癥反應，定殖的HP能夠引起系統(tǒng)免疫反應，或通過神經源性介質、免疫細胞等引起呼吸道上皮組織炎癥性損傷，造成氣道激惹、痙攣，嚴重可致窒息。與此同時，食管內酸性物質能夠激活局部的神經軸索反射，通過局部神經反射引起支氣管黏膜釋放炎癥物質引起呼吸道炎癥反應，致使呼吸道黏膜水腫，增加氣道高反應性。上訴反復刺激可引起氣道慢性炎癥，損傷肺組織，引發(fā)氣道重塑[18]。

另一方面，COPD患者可有肺換氣功能下降，全身黏膜長期缺氧等情況，胃黏膜缺氧、水腫使得黏膜屏障保護能力下降，為HP感染提供有利條件，在未發(fā)現(xiàn)HP之前就有研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者胃潰瘍患病率較高，故慢性阻塞性肺疾病、HP感染、胃潰瘍之間可能相互影響[19]。

3.兒童期HP感染造成肺發(fā)育不良

肺的生長和發(fā)育是一個復雜而有序的過程。兒童和青少年時期，萼片發(fā)育形成肺泡壁、肺泡單位，肺的大小和表面積隨著胸腔的生長而增大。在青年期(女性可能更早)可到達肺功能最佳值，對于大多數(shù)正常人來說，該最佳值可保持10年左右恒定時間[20]。如果早期肺部發(fā)育和生長過程中存在肺發(fā)育不良，可能導致肺功能總體水平下降，增加COPD的患病風險。Vestbo等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染可影響兒童的生長速度，HP陽性的兒童成年后身高較低，而身高一直被認為是肺活量的主要預測指標。另有研究表明，HP血清陰性和血清陽性個體之間的身高差異顯著，HP陽性者FEV1的水平從GOLD 1下降到GOLD 2。Miller等[20]研究發(fā)現(xiàn)，恒河猴哮喘模型中幼年時期患哮喘的恒河猴因氣道炎癥而導致氣道分支數(shù)減少，這一特征也出現(xiàn)在人類身上[20]。兒童期慢性感染可能引起肺部生長受損[22]。肺發(fā)育時期各種因素的感染都會導致肺功能的降低，可增加后期患COPD的風險[21]。另一方面，BarKer等[24]研究發(fā)現(xiàn)，出生時的體重可影響晚年健康狀況，出生時體重小的人肺功能也較差，導致成年后患COPD的風險增加；此外，母親孕期抽煙、母親孕期營養(yǎng)狀況較差及早產可能致胎兒娩出后早期肺功能較差，增加患COPD風險。Mitchell等[9]研究表明，中國南方有23%的兒童在5歲的以前已經感染了HP。故HP感染群體龐大，兒童期HP感染造成肺發(fā)育不良可能增加后期罹患COPD風險而危害人體健康。

4. HP感染對COPD合并心血管疾病患者預后的影響

COPD常合缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、外周性血管疾病、高血壓等心血管疾病,這些心血管合并癥嚴重影響著COPD患者的生活質量及預后[25]。其中缺血性心臟病是COPD患者最常見的心血管合并癥[25]，缺血性心臟病患者動脈粥樣斑塊中活化的免疫細胞會產生大量的細胞因子如干擾素-γ、IL-1、TNF-α、IL-6等細胞因子和纖維蛋白原、C-反應蛋白等急性期炎癥蛋白,這些細胞因子和炎癥蛋白同樣也參與了COPD的系統(tǒng)性炎癥反應[26，27]。氧化應激反應和系統(tǒng)性炎癥反應機制可致動脈粥樣硬化進而導致心血管疾病[28]。持續(xù)感染Hp可以通過多個病理機制參與動脈粥樣斑塊的形成及發(fā)展:①Hp感染能夠直接作用于血管內皮并造成內皮細胞功能損傷,進而引起血小板、炎癥細胞等在內皮損傷處局部聚集而形成粥樣斑塊[29]。②Hp感染能夠刺激血管平滑肌細胞增殖從而造成動脈管腔狹窄，加重粥樣斑塊的嚴重程度[30]。③HP感染能夠通過影響體內血脂代謝進而促進低密度脂蛋白膽固醇在動脈內膜沉積形成粥樣斑塊[31]。激活的局部炎癥反應能夠促進巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細胞的形成,還能通過加速斑塊纖維帽的降解而降低斑塊的穩(wěn)定性[32,33]。因此，HP感染可能通過對心血管疾病的影響使患者預后更差，生活質量更低。

5.展望

綜上所述，HP感染可能是通過以下幾方面對COPD造成影響的：①HP感染后激活全身非特異性免疫來產生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等炎癥介質對肺部造成損傷、支氣管重塑、氣道閉塞、形成肺氣腫；②胃內容物直接反流致HP定植于呼吸道及胃反流物直接刺激，造成氣道慢性炎癥；③母親感染HP、嬰幼兒時期感染HP、兒童時期感染HP等早期HP感染造成肺部發(fā)育不良，引起早期肺功能水平的降低，增加成年后COPD的患病風險；④HP感染感染通過對心腦血管疾病的影響進一步加重、加速COPD的病情進展。

上醫(yī)治未病，COPD是一種可預防和治療的疾病，是基因異常(如α1抗胰蛋白酶缺乏癥)、香煙煙霧、接觸生物質燃料、既往肺部感染史、哮喘病史、肺部發(fā)育異常，但仍有相當比例的COPD致病因素尚未明確[34]，探索COPD與HP感染的相關性將為發(fā)現(xiàn)并去除COPD致病因素從而防治COPD做貢獻。