中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

先天性膽汁酸合成障礙(inborn errors of bile acid synthesis, IEBAS)是由于合成兩種主要膽汁酸所必需的酶存在遺傳缺陷，而引起先天性膽汁酸合成障礙。膽汁酸合成過程中需要至少14種酶參與，任何一個酶的缺乏都將導(dǎo)致正常膽汁酸生成障礙，從而導(dǎo)致一系列疾病和癥狀發(fā)生。

1 病因和流行病學(xué)

I E B A S是一類常染色隱性遺傳病，疾病與合成兩種主要膽汁酸(膽酸和鵝去氧膽酸)所必需的酶存在遺傳缺陷相關(guān)。發(fā)生遺傳缺陷的酶包括3β-羥基類固醇-Δ5-C27-類固醇脫氫酶、膽固醇7α-羥化酶、Δ4-3-氧固醇5β-還原酶、固醇27-羥化酶、膽固醇25羥化酶、α-甲酰輔酶A消旋酶、 膽汁酸-CoA氨基酸N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸-CoA連接酶等。這類疾病占所有膽汁淤積性疾病的2.1%，占嬰兒膽汁淤積性疾病的1%～2%。其中固醇27-羥化酶缺陷發(fā)生先天性膽汁酸合成障礙發(fā)病率約為1/70 000。

2 臨床表現(xiàn)

該疾病有先天性膽汁酸合成障礙。而膽汁酸在維持正常腸肝循環(huán)和促進脂質(zhì)及脂溶性維生素吸收上起重要作用。膽汁酸合成障礙可以導(dǎo)致正常膽汁生成降低、脂溶性維生素和脂肪吸收障礙、肝臟中毒性和異常固醇中間產(chǎn)物積聚，擾亂了膽汁酸轉(zhuǎn)運過程而引起膽汁淤積和肝硬化的發(fā)生。其主要臨床表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥，常出現(xiàn)脂溶性維生素吸收不良，如佝僂病等。不同酶缺陷的臨床表型略有不同，如氧固醇7α-羥化酶缺陷可出現(xiàn)成人期遺傳性痙攣癱瘓；膽固醇25羥化酶缺陷可發(fā)生頑固性便秘；3β-羥基類固醇-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺陷可發(fā)生嬰兒期膽汁淤積性肝病和脂溶性維生素缺乏；固醇27-羥化酶缺陷可發(fā)生兒童慢性腹瀉及發(fā)育遲緩，成人期痙攣性癱瘓；α-甲酰輔酶A消旋酶缺陷可發(fā)生嬰兒期脂溶性維生素缺乏，成人期感覺神經(jīng)病變；膽汁酸輔酶A氨基酸N-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺陷可發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、發(fā)育遲緩，家族性高膽烷血癥等。

3 輔助檢查

3.1 實驗室檢查通常在出生后幾個月內(nèi)發(fā)病，出現(xiàn)血結(jié)合膽紅素增高，血總膽汁酸增高，血谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常。膽固醇降低或在正常低限，可出現(xiàn)血維生素E降低。

3.2 尿膽汁酸檢測串聯(lián)質(zhì)譜分析尿膽汁酸，尿液中檢測到異常的膽汁酸及膽汁醇可以確定存在膽汁酸合成障礙。

3.3 氧固醇檢測離子交換法和反相分離法對樣本進行預(yù)處理后，以衍生化及電荷標記色相質(zhì)譜儀進行定性及定量分析。

3.4 基因檢測可通過基因突變檢測(CYP7A1、H S D 3 B 7、A K R 1 D 1、C Y P 7 B 1、C Y P 8 B 1、C Y P27A1、C H25H、A M A C R、E H H A D H、SLC27A5、BAAT等)明確IEBAS酶缺陷類型。

3.5 病理檢查肝臟組織活檢顯示巨細胞性肝炎。

4 診斷

IEBAS診斷需要綜合臨床癥狀、實驗室檢查、輔助檢查和病理活檢，確診依賴尿膽汁酸檢測和基因檢測。該病臨床表現(xiàn)為進行性膽汁淤積性肝病、神經(jīng)系統(tǒng)病變及脂溶性維生素吸收不良等。而其臨床表現(xiàn)與不同酶缺陷相關(guān)。實驗室檢查可見結(jié)合膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶正常，組織活檢可見巨細胞肝炎。神經(jīng)系統(tǒng)病變在兒童晚期或成年后出現(xiàn)。實驗診斷方法是串聯(lián)質(zhì)譜分析尿膽汁酸(包括膽汁酸及膽汁醇)，這是確診膽汁酸合成障礙最簡單的方法。另外，也可通過質(zhì)譜儀進行定性和定量分析氧固醇和異常膽汁酸聚積?；蛟\斷包括CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等檢測。IEBAS明確酶缺陷診斷需要在血和尿膽汁酸分析基礎(chǔ)上結(jié)合基因檢測。

5 鑒別診斷

5.1 進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)是一組常染色體隱性遺傳性疾病。因基因突變導(dǎo)致膽汁排泌障礙，發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積，最終可發(fā)展為肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。該病多在出生后1～2個月出現(xiàn)黃疸與瘙癢，有波動性、反復(fù)發(fā)作的特點，患者有嚴重吸收不良與腹瀉，由于脂溶性維生素吸收障礙而并發(fā)佝僂病，生長發(fā)育明顯滯緩，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血傾向。

5.2 Zellweger氏綜合征也稱為腦肝腎綜合癥，是由過氧化物酶功能缺陷引起的一類常染色體隱性遺傳病，可發(fā)生繼發(fā)性膽汁酸合成障礙。其特征是存在與肝臟、腎臟或是腦部的細胞中過氧化物酶體減少或缺乏。而腦白質(zhì)營養(yǎng)不良會影響髓鞘的生長，累及小腦及末梢神經(jīng)髓脂質(zhì)的損害，導(dǎo)致進行性髓鞘脫失。

6 治療

治療原則：提供人體必需的初級膽汁酸；通過負反饋作用下調(diào)異常膽汁酸的合成，因而減少缺陷肝細胞異常毒性中間代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

6.1 藥物治療多數(shù)患兒經(jīng)口服初級未結(jié)合膽汁酸，如膽酸、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸等治療，臨床癥狀和生化指標可得到明顯改善。需在肝功能嚴重障礙前給予口服膽汁酸治療。對于口服治療不佳或者病情嚴重者，可考慮肝移植。

6.2 治療療效判斷治療效果可根據(jù)尿液質(zhì)譜分析異常代謝產(chǎn)物的量進行調(diào)節(jié)。

6.3 個體化治療針對不同酶缺陷的病人，治療方式會有所不同，Δ4-3-氧固醇5β-還原酶缺陷所致的先天性膽汁酸合成障礙患者應(yīng)用鵝脫氧膽酸和膽酸，療效優(yōu)于熊去氧膽酸。α-甲酰輔酶A消旋酶缺陷患者新生兒期即可出現(xiàn)脂溶性維生素25-羥維生素D和維生素E缺乏，因此治療給予初級膽汁酸和脂溶性維生素治療。同時該酶缺陷將會引起支鏈氨基酸降植烷酸升高，故治療建議限制飲食中植醇的攝入，減少體內(nèi)支鏈氨基酸蓄積對神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的進一步損害。固醇27-羥化酶缺乏患者可出現(xiàn)腦髓鞘和周圍神經(jīng)等組織中過渡沉積的膽固醇和膽烷醇，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的不可逆損害。治療中鵝脫氧膽酸能降低血漿中的膽烷醇，降低尿膽汁醇的排泄。膽酸和脫氧膽酸也可以降低血漿中的膽固醇，熊去氧膽酸則不起作用。HMG-CoA還原酶抑制劑能有效抑制內(nèi)源性膽固醇合成，聯(lián)合應(yīng)用療效更好。

6.4 預(yù)后多數(shù)先天性膽汁酸合成障礙引起的疾病，如果在生命早期明確酶缺陷的診斷，并給予恰當?shù)闹委?，預(yù)后多較好。如果診斷時已發(fā)生嚴重的肝功能損害，常需接受肝移植治療，甚至因肝衰竭而死亡。