宋雨凌

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，沈陽 110025)

庫欣綜合征(CS)又稱皮質(zhì)醇增多癥，過去曾譯為柯興綜合征，是由于多種原因引起的腎上腺皮質(zhì)長期分泌過多糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的臨床癥候群，也稱為內(nèi)源性庫欣綜合征。只有產(chǎn)生ACTH的垂體腫瘤定義為庫欣病，而庫欣綜合征是指所有引起皮質(zhì)醇分泌過多的疾病，包括外源性ACTH腫瘤、腎上腺腫瘤、垂體ACTH-分泌腫瘤或過度的糖皮質(zhì)激素治療。此外，長期酗酒也可引起類似庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，稱為類庫欣綜合征。

1 病因

Cushing描述了以向心性肥胖、高血壓、乏力虛弱、閉經(jīng)、多毛、腹部紫紋、水腫、繼發(fā)性糖尿病、骨質(zhì)疏松等為特征的綜合征。不管病因如何，所有內(nèi)源性庫欣綜合征的病例都是由于腎上腺皮質(zhì)醇增加產(chǎn)生的。大部分病例的病因是垂體ACTH分泌亢進或非垂體來源的異位ACTH而引起的雙側腎上腺增生。＞90%的垂體依賴的腎上腺增生患者存在垂體腺瘤。垂體依賴的腎上腺增生的發(fā)病率女性比男性高3倍，高發(fā)年齡在30～40歲。按其病因可分為兩類。

1.1.1 庫欣病 指垂體ACTH分泌過多，伴腎上腺皮質(zhì)增生。垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤，也有未能發(fā)現(xiàn)腫瘤者

1.1.2 異位ACTH綜合征 系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質(zhì)增生。

1.2 不依賴ACTH的綜合征 包括：腎上腺皮質(zhì)腺瘤；腎上腺皮質(zhì)腺癌；不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節(jié)性增生，可伴或不伴Carney綜合癥；不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節(jié)性增生。

2 臨床表現(xiàn)

庫欣綜合征的很多體征和癥狀都源于糖皮質(zhì)激素已知的作用，包括引起蛋白質(zhì)、脂肪、糖、電解質(zhì)代謝的嚴重紊亂及干擾了多種其他激素的分泌。此外，ACTH分泌過多及其他腎上腺皮質(zhì)激素的過量分泌也會引起相應的臨床表現(xiàn)。

皮質(zhì)醇增多促使脂肪組織在特定部位沉積，最為突出的滿月臉、水牛背、懸垂腹(腸系膜區(qū)域)和鎖骨上窩脂肪墊，即向心性肥胖。少數(shù)患者尤其是兒童可表現(xiàn)為均勻性肥胖。引起脂肪組織異常分布的原因尚未明確，但與胰島素抵抗和(或)胰島素水平升高有關。胰島素抵抗增加和肝糖異生可導致葡萄糖耐量低減甚至糖尿病。約有半數(shù)患者有糖耐量低減，約20%有顯性糖尿病。蛋白質(zhì)分解加速，合成減少，因而機體長期處于負氮平衡狀態(tài)。臨床上表現(xiàn)為蛋白質(zhì)過度消耗狀態(tài)：全身肌肉萎縮，以四肢肌肉萎縮更為明顯；兒童患者生長發(fā)育停滯；皮膚菲薄，呈透明樣；下腹部、臀外側、大腿內(nèi)側、腋窩周圍和乳房等處出現(xiàn)典型的對稱性皮膚紫紋；皮膚毛細血管脆性增加且易有瘀斑，以及皮膚傷口不易愈合。約＞3/4的庫欣綜合征患者會出現(xiàn)高血壓，情感變化大，從易激惹和情緒不穩(wěn)定到嚴重抑郁、意識障礙，甚至明顯的精神錯亂。約50%的患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，可導致脊柱椎體塌陷和其他骨骼病理性骨折，表現(xiàn)為腰背痛，好發(fā)部位是肋骨和胸、腰椎。女性腎上腺雄激素水平升高可導致痤瘡、多毛、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；男性表現(xiàn)為性功能低下，陽痿。另外，因免疫功能受到抑制，庫欣綜合征易合并各種感染，如皮膚毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癬及體癬，結核病灶活動等。

3 實驗室檢查及診斷

3.1 確定疾病診斷 主要為典型的臨床癥狀和體征。如向心性肥胖、紫紋、毛發(fā)增多、性功能障礙、疲乏等。早期輕型的病例應與單純性肥胖相鑒別。

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3.1.1 血漿皮質(zhì)醇水平和晝夜節(jié)律測定 正常人皮質(zhì)醇呈脈沖式分泌，有明顯的晝夜節(jié)律。庫欣綜合征患者血漿皮質(zhì)醇水平增高且晝夜節(jié)律消失。

3.1.2 24 h尿游離皮質(zhì)醇(UFC)測定 測定24 h UFC可避免血皮質(zhì)醇的瞬時變化，也可避免受血中皮質(zhì)類固醇結合球蛋白濃度的影響，對庫欣綜合征的診斷有較大的價值，診斷符合率約為98%，但一定要準確留取24 h尿量，并且避免服用影響尿皮質(zhì)醇測定的藥物。

3.1.3 地塞米松抑制試驗 這是確診庫欣綜合征的必需實驗。不論是經(jīng)典的小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)，還是簡化的過夜法，其診斷符合率均＞90%。

3.1.4 午夜唾液皮質(zhì)醇測定 因唾液中只存在游離狀態(tài)的皮質(zhì)醇，并與血中游離皮質(zhì)醇濃度平行，且不受唾液流率的影響，故唾液皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律改變和午夜皮質(zhì)醇低谷消失是庫欣綜合征患者較穩(wěn)定的生化改變。其敏感性和特異性均可達95%～98%。

3.2 病因診斷 即區(qū)別是由腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腺癌、垂體腫瘤引起的皮質(zhì)增生、非垂體腫瘤或異源性ACTH分泌腫瘤引起的皮質(zhì)增生。

3.2.1 大劑量地塞米松抑制試驗 是目前用于確定過量ACTH來源的主要方法，服藥后UFC或血皮質(zhì)醇水平被抑制＞50%為陽性。庫欣病患者在服藥第二日UFC(尿自由皮質(zhì)醇)或17-羥皮質(zhì)類固醇水平可以被抑制到對照日的50%以下，其診斷符合率約為80%；而腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下；異位ACTH綜合征患者大多不被抑制，但某些支氣管類癌患者例外。過夜大劑量地塞米松抑制試驗的結果與經(jīng)典法相似，且有快速、簡便的優(yōu)點。

3.2.2 血漿ACTH水平測定 腎上腺皮質(zhì)腫瘤不論良性還是惡性，其血漿ACTH水平均低于正常值低限，而ACTH依賴性的庫欣病及異位ACTH綜合征患者，其血漿ACTH水平均有不同程度的升高。因此，血漿ACTH水平測定對鑒別ACTH依賴性和非依賴性有肯定的診斷意義，但對鑒別是來源于垂體性還是異位的ACTH分泌增多卻僅能作為參考。

3.2.3 去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗 去氨加壓素是V2和V3血管加壓素受體激動劑，可用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征。該試驗是CRH興奮試驗的替代試驗，敏感性及特異性均低于CRH興奮試驗，用于無法獲得CRH試劑時。

3.2.4 CRH(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素)興奮試驗 給垂體性庫欣病患者靜脈注射合成的羊或人CRH后，血ACTH及皮質(zhì)醇水平均顯著上升，其增高幅度較正常人明顯；而大多數(shù)異位ACTH綜合征患者卻無反應。所以，本試驗對這兩種ACTH依賴性的庫欣綜合征的鑒別診斷有重要價值。

3.2.5 雙側巖下竇插管測ACTH或ACTH相關肽的水平 對鑒別異位ACTH綜合征與垂體性庫欣病，以及對異位ACTH分泌瘤的定位，即垂體ACTH瘤是在垂體左側還是右側的定位有重要意義。它是創(chuàng)傷性介入檢查，建議只在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心由有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師進行。

3.2.6 影像學檢查

3.2.6.1 蝶鞍區(qū)影像學檢查 蝶鞍區(qū)磁共振或CT掃描對垂體大小及是否有腺瘤頗有幫助。磁共振對于垂體病變的診斷優(yōu)于CT，推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進行垂體增強磁共振或垂體動態(tài)增強磁共振檢查。

3.2.6.2 腎上腺影像學檢查 包括B超、CT、磁共振及放射性碘化膽固醇掃描等，首選雙側腎上腺CT薄層(2～3 mm)增強掃描。

3.2.6.3 異位ACTH綜合征病灶影像學檢查 由于大部分引起異位ACTH綜合征的腫瘤位于肺或縱膈內(nèi)，因此胸部X線、CT掃描等檢查十分必要。生長抑素受體顯像也可用于異位ACTH綜合征的腫瘤定位。

3.3 定位診斷 主要是腎上腺皮質(zhì)腫瘤的定位，以利于手術切除。定位的同時，也常解決了病因診斷。

4 鑒別診斷

診斷方面的困難包括肥胖、慢性酗酒、抑郁癥以及任何類型的急性疾病患者。極度肥胖在庫欣綜合征中并不常見；而且外源性肥胖患者一般為均勻性，而非向心性。外源性肥胖患者在腎上腺皮質(zhì)功能試驗中出現(xiàn)的異常通常為輕度，血和尿液水平的晝夜模式也正常。慢性酗酒和抑郁癥患者的異常情況相似：尿皮質(zhì)醇水平輕度升高，對午夜地塞米松抑制試驗沒有反應。和酗酒患者相反的是，抑郁癥患者不會出現(xiàn)庫欣綜合征的體征和癥狀。服用糖皮質(zhì)激素或其他可與糖皮質(zhì)激素受體結合的甾體激素所引起的醫(yī)源性庫欣綜合征，單憑體格檢查難以與內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進相鑒別，但可以通過測定基線狀態(tài)的血或尿皮質(zhì)醇濃度來加以區(qū)別；醫(yī)源性綜合征的情況下這些激素水平可因垂體-腎上腺軸被抑制而繼發(fā)性降低。醫(yī)源性庫欣綜合征的嚴重程度與甾體激素的總劑量、生物半衰期以及療程相關。而且每天總劑量較小，但下午和晚上服用糖皮質(zhì)激素的患者比上午單次服藥的患者更容易出現(xiàn)庫欣綜合征。

5 治療

5.1 庫欣病 經(jīng)蝶竇切除垂體微腺瘤為治療本病的首選療法。大部分患者切除瘤體可治愈，少數(shù)患者手術后可復發(fā)，手術創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少，術后可發(fā)生暫時性垂體-腎上腺皮質(zhì)功能不足，需補充糖皮質(zhì)激素，直至垂體腎上腺功能恢復正常。

如經(jīng)蝶竇手術未能發(fā)現(xiàn)并摘除垂體微腺瘤或某種原因不能做垂體手術，對病情嚴重者，宜作一側腎上腺全切，另一側腎上腺大部分或全切除術，術后作激素替代治療。術后應做垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術后發(fā)生Nelson綜合征的可能性較大，表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿ACTH明顯升高，并可出現(xiàn)垂體瘤或原有垂體瘤增大。病情較輕者以及兒童病例，可做垂體放療，在放療起效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質(zhì)激素分泌過度。

對垂體大腺瘤患者，需作開顱手術治療，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除。為避免復發(fā)，可在術后輔以放射治療。

影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物可作輔助治療，對于催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，可取得一些效果。

經(jīng)上述治療仍未達到滿意療效者可用阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物，必要時行雙側腎上腺切除術，術后激素替代治療。

5.2 腎上腺腺瘤 手術切除可獲根治，與開腹手術比較，經(jīng)腹腔鏡切除一側腫瘤可加快術后的恢復，腺瘤大多為單側性，術后需較長期使用氫化可的松(約20～30 mg/d)或可的松(約25.0～37.5 mg/d)作替代治療，因為長時期高皮質(zhì)醇血癥抑制垂體及健側腎上腺的功能，在腎上腺功能逐漸恢復時，可的松的劑量也隨之遞減，大多數(shù)患者于6個月至1年或更久可逐漸停用替代治療。

5.3 腎上腺腺癌 應盡可能早期手術治療。未能根治或已有轉(zhuǎn)移者用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生量。

5.4 不依賴ACTH的小結節(jié)性或大結節(jié)性雙側腎上腺增生 行雙側腎上腺切除術，術后做激素替代治療。

5.5 異位ACTH綜合征 應治療原發(fā)性惡性腫瘤，視具體病情做手術、放療和化療。如能根治，Cushing綜合征可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥。

6 預后

患者經(jīng)有效治療后，病情有望在數(shù)月后逐漸好轉(zhuǎn)，向心性肥胖等癥狀減輕，尿糖消失，月經(jīng)恢復，甚至可受孕，精神狀態(tài)也有好轉(zhuǎn)，血壓下降。如病程已久，腎血管已出現(xiàn)不可逆損害者，則血壓不易下降到正常。癌的療效取決于是否早期發(fā)現(xiàn)及能否完全切除。腺瘤如早期切除，預后良好。Cushing病患者治療后的療效不一，應定期觀察有無復發(fā)，或有無腎上腺皮質(zhì)功能不足。如患者皮膚色素沉著逐漸增深，提示有Nelson綜合征的可能性。