劉婧昀 左群

上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

炎癥反應(yīng)是病理過程中的常見現(xiàn)象，氧化應(yīng)激則被認為是導(dǎo)致衰老和疾病的重要因素之一。炎癥產(chǎn)生的炎性因子和自由基堆積導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)會使機體正常蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸遭到攻擊，破壞正常的生理功能。當(dāng)機體處于氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)下，微量元素的含量和（或）分布也會隨之發(fā)生不同的改變。而這種改變廣泛存在于機體的各種生理或病理活動之中，比如衰老、運動疲勞和損傷、燒傷等。研究發(fā)現(xiàn)，合理的攝入微量元素對于控制炎癥、減緩或降低氧化應(yīng)激反應(yīng)有著積極的作用，但攝入過高或過低都會對機體造成危害。

在體內(nèi)清除自由基、抗氧化和參與炎性反應(yīng)過程中，微量元素主要是以酶的組分以及激活劑形式起作用。機體內(nèi)主要的自由基有超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等。人體內(nèi)常見的清除自由基的金屬酶有銅-鋅超氧化物岐化酶（Cu-Zn-superoxide dismutase，Cu-Zn-SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）。除此之外，微量元素還可以通過多種途徑調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)來防止體內(nèi)發(fā)生過度炎癥反應(yīng)，比如鋅可調(diào)控核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路降低炎癥反應(yīng)[1]。微量元素還存在協(xié)同與拮抗的關(guān)系，一種元素的含量發(fā)生變化時，往往也會伴隨另一種元素含量的改變[2]，原因可能是元素間的直接反應(yīng)、有相同原子結(jié)構(gòu)和相同配位數(shù)的元素取代反應(yīng)以及金屬硫蛋白的干擾或抑制反應(yīng)，這表明微量元素之間的相互影響也可能是在氧化應(yīng)激與炎癥中引起微量元素變化的潛在原因之一。

1 銅（Cu）

1.1 銅的生理功能

銅廣泛分布在人體組織中，大多數(shù)的銅以結(jié)合態(tài)存在，少數(shù)以游離態(tài)存在。人體內(nèi)的銅約50%～70%存在骨骼和肌肉中，20%存在肝臟內(nèi)，約10%存在血液中。銅是許多酶的輔助因子，參與細胞呼吸、自由基清除、鐵代謝、酪氨酸代謝、促進膠原蛋白合成等過程。銅還在維持正常造血功能、促進結(jié)締組織形成、維護中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康和保護機體免受自由基損傷等生命活動中起著重要作用[3]。

1.2 銅在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中的變化

在人體衰老過程中，由于體內(nèi)抗氧化能力減弱，不同部位的銅含量呈現(xiàn)不同變化。血液中的銅含量隨著年齡增加而增加，而SOD活性隨著年齡增加而下降[4]。有研究指出，隨著年齡增加，女性頭發(fā)中銅的含量增加，而男性頭發(fā)中銅的含量減少[5]，原因之一可能是人體內(nèi)肝腎功能代謝會隨著年齡的增加而改變，繼而影響微量元素在頭發(fā)中的含量；除了頭發(fā)中鎳、汞含量變化只受到年齡因素影響外，頭發(fā)中鋁、鉻、銅等含量變化還會受到年齡因素和性別差異的共同作用[5]。

運動疲勞導(dǎo)致的微量元素變化與衰老引起的變化相類似。劇烈的運動會導(dǎo)致機體內(nèi)自由基生成增加[6]，血清和骨骼肌中的銅含量都增加[7]，可能原因是在運動疲勞時為了保證能量供應(yīng)和代謝正常，機體內(nèi)的微量元素重新被分布，使體內(nèi)具有抗氧化能力的銅、鋅化學(xué)形態(tài)含量減少，即游離型態(tài)銅含量增加，而結(jié)合態(tài)銅、結(jié)合態(tài)鋅、非結(jié)合態(tài)鋅的含量均下降，雖然這種變化保證了運動時的能量代謝正常，但也可能使機體抗氧化的生物效應(yīng)下降。也有報道指出運動后的大鼠心肌和毛發(fā)中銅含量下降，腎臟中銅含量上升[8]。

燒傷后機體會產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，微量元素的含量也因此發(fā)生改變。有研究表明重度燒傷患者的血清銅離子含量輕度增加，第10天左右恢復(fù)正常值；尿中也隨之輕度增加，第15天后開始下降，并逐漸至正常水平[9]。而在微生物引起的炎癥反應(yīng)中，患有急性肺部感染3天后的小鼠機體中銅含量顯著下降，與細菌和炎癥標(biāo)志物的含量變化密切相關(guān)[10]。銅缺乏也會影響體內(nèi)炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，給患有脂肪肝小鼠喂食不同劑量的含銅飲食后，和銅攝入充足小鼠相比，銅攝入不足的小鼠炎癥相關(guān)基因表達增多，促進脂質(zhì)過氧化，并且肝臟會出現(xiàn)組織重塑以及被免疫細胞浸潤的現(xiàn)象[11]，由此可見，銅的含量一旦偏離正常閾值，不論缺乏還是過多，都會對機體產(chǎn)生不利的影響。

從以上可以看出，由于機體損傷后不同部位對銅的需求發(fā)生改變，會引起機體內(nèi)銅的重新分布，來達到機體維持正常生理功能的目的，雖然各個部位銅的變化不一致，但機體銅的總含量呈上升的趨勢。即使如此，由于損傷使機體對銅的需求量仍在不斷增加，特別是燒傷病人丟失更多的銅，因此額外補充銅仍然是必要的。

1.3 銅在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中變化的機制

在炎癥反應(yīng)和慢性疾病如關(guān)節(jié)炎中，銅含量上升的機制仍然不清楚，而普遍接受的說法是這種變化與銅藍蛋白的增加有關(guān)，起到中和自由基的作用[12]。也有另一種說法認為，機體內(nèi)的銅含量一旦上升就會去結(jié)合其他蛋白，其中鋅指蛋白36（tristetraprolin，TTP）就是銅結(jié)合的目標(biāo)之一，這種結(jié)合會阻止TTP發(fā)揮功能，使其不能參與到抑制炎癥反應(yīng)的信號傳導(dǎo)通路中，造成炎癥程度的增加[13]。

2 鋅（Zn）

2.1 鋅的生理功能

鋅是細胞內(nèi)最豐富的微量元素，主要分布在人體腎臟和肝臟。鋅是體內(nèi)200多種酶和活性蛋白質(zhì)的激活因子，在體內(nèi)主要存在方式是作為酶的組成成分，發(fā)揮調(diào)節(jié)酶的催化、促進蛋白質(zhì)之間相互作用、調(diào)節(jié)基因表達等作用。適量的銅和鋅都有減少自由基、增強機體抗氧化能力的作用。不論在體內(nèi)還是體外，鋅都能抑制自由基的產(chǎn)生，防止脂質(zhì)過氧化[14]。鋅還具有促進生長發(fā)育和組織再生、增進食欲、維持正常視力等作用。

2.2 鋅在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中的變化

大量文獻表明，在衰老、疲勞、燒傷、炎癥等過程中鋅含量均出現(xiàn)下降，因為在這些過程中自由基、過氧化物質(zhì)、炎性因子含量會上升，而鋅組成的Cu-Zn-SOD具有清除自由基的功能，并且鋅可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以達到護機體的目的，因此相應(yīng)的需求量會增加。在運動過程中，小鼠體內(nèi)肌肉、毛發(fā)、腎臟中的鋅含量顯著降低，相反肝臟含量升高，在補充了含鋅補充劑后，機體由于運動而升高的肌酸酐和乳酸鹽均有明顯下降[15]。

值得一提的是，血清銅鋅比的變化可以作為機體抗氧化或炎癥程度的生化指標(biāo)。有研究稱，許多年齡相關(guān)性慢性疾病的共同特征都表現(xiàn)為銅鋅比值的升高，這是因為隨著年齡的增長，機體釋放關(guān)于促進生長、維持機體功能、修復(fù)損傷的信號，這些信號傳導(dǎo)會使荷爾蒙和炎癥因子產(chǎn)生變化，并對銅鋅比值產(chǎn)生很大的影響[16]，所以銅鋅比值的升高正是這些復(fù)雜過程共同作用的結(jié)果。

2.3 鋅在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中變化的機制

2.3.1 鋅介導(dǎo)的相關(guān)蛋白參與機制

鋅可以增加核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）蛋白表達。Nrf2是機體抗氧化系統(tǒng)的重要因子，能調(diào)控活性氧、血紅素氧合酶-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶等細胞內(nèi)抗氧化和其他蛋白質(zhì)。有報道稱人的腎小管細胞在體外糖尿病培養(yǎng)狀態(tài)下，缺乏鋅或補充鋅會分別使細胞內(nèi)Nrf2的表達減少或增加，表明鋅是影響Nrf2信號傳導(dǎo)的重要物質(zhì)[17]。而影響Nrf2表達的原因是鋅可以激活信號通路蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase3β，GSK-3β）來減少Fyn蛋白對Nrf2的轉(zhuǎn)運與降解[17]。在對小鼠添加鋅補充劑后，機體抗氧化能力、清除活性氧、減少炎癥因子和粘附因子的能力增強，達到抗氧化的效果，這些都表明鋅是Nrf2信號傳導(dǎo)的必要物質(zhì)[17]。鋅還是組成金屬硫蛋白（metalloprotease，MT）的成分，MT可以高效清除自由基、保護心血管功能，而鋅的補充可以促進MT表達，從而降低氧化應(yīng)激對機體的損傷。但也有研究表明，3T3L1脂肪細胞內(nèi)高劑量的鋅氧化納米顆粒會增加細胞的氧化應(yīng)激，表明鋅不僅僅發(fā)揮抗氧化的作用，高劑量時會有促氧化作用[18]。

2.3.2 鋅轉(zhuǎn)運蛋白參與抗炎機制

鋅在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運依靠鋅轉(zhuǎn)運蛋白的運輸。很多研究表明，許多代謝失調(diào)的癥狀，例如炎癥、肥胖、2型糖尿病等，都與鋅轉(zhuǎn)運蛋白表達和調(diào)控有密切的關(guān)系，比如鋅轉(zhuǎn)運蛋白ZIP14調(diào)控肥胖導(dǎo)致的慢性炎癥[18]，而在巨噬細胞中鋅轉(zhuǎn)運蛋白ZIP8會通過增加鋅吸收來抑制炎癥信號激活酶的活性，對NF-κB通路進行負反饋調(diào)節(jié)，達到抑制炎癥進一步加重的目的[19]。

另外，鋅還是促進損傷肌肉修復(fù)的重要因素。骨骼肌損傷或超負荷后會激活肌衛(wèi)星細胞增殖，大量肌原細胞再次分化為所需的肌細胞，其中鋅和胰島素的結(jié)合可以激活（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/AKT信號通路以及細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）級聯(lián)反應(yīng)，從而達到增殖肌原細胞的目的[20]。

3 硒（Se）

3.1 硒的生理功能

作為具有抗腫瘤、抗衰老和改善免疫機能的重要微量元素，硒一直被人們所重視。硒在組織內(nèi)主要以蛋白質(zhì)復(fù)合物形式存在，主要存儲于肝、腎和紅細胞中。硒是GSH-Px的重要輔基，GSH-Px可以中和過氧化氫以及有機過氧化物。人體內(nèi)已經(jīng)鑒定了25個硒蛋白，其中一些蛋白的功能仍然未知，已知硒蛋白的功能包括抗氧化、調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)以及參與多種特定的代謝途徑[21]。

3.2 硒在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中的變化

硒可以減少缺血再灌注帶來的水腫、肥大細胞滲透、腫瘤壞死因子表達以及激活NF-κB蛋白[22]，降低肌肉中的自由基，促進血管再生，減少中性粒細胞浸潤，抑制炎癥發(fā)生[23]，因此硒是幫助機體抗炎、抗氧化的重要微量元素之一。有文獻指出，病毒性心肌炎患者的血清硒含量降低，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)呈病理性變化[24]。燒傷早期病人的血液硒變化不明顯，在燒傷中后期尿液中硒增多，因為早期被破壞的GSH-Px會釋放硒進入血液維持血液硒含量的穩(wěn)定[9]，這間接表明機體組織在遭受炎癥以及燒傷后體內(nèi)硒含量會下降。該結(jié)果與Milias等人[25]的研究結(jié)果一致，他們在探究血清硒對離心運動導(dǎo)致的肌肉損傷標(biāo)志物的影響時發(fā)現(xiàn)，血清硒與肌酸激酶、乳酸脫氫酶成負相關(guān)，而與最大離心角度、關(guān)節(jié)活動度成正相關(guān)，表明血清硒與肌肉損傷密切相關(guān)。硒的水平與免疫功能有密切的聯(lián)系，Ling等研究表明，硒含量與免疫球蛋白含量成正相關(guān)，血清硒越低，抗氧化和免疫功能會隨之下降[26]。免疫細胞內(nèi)的硒蛋白具有促進抗氧化、執(zhí)行折疊蛋白、促進細胞內(nèi)信號激活等功能[27]，是促進T細胞、巨噬細胞發(fā)揮免疫功能的必要條件之一。

3.3 硒在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中變化的機制

3.3.1 硒參與的氧化應(yīng)激機制

體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）受到硒蛋白活性以及含量的調(diào)控，而硒的攝入會增加硒蛋白的表達，從而控制ROS的半衰期，影響受體介導(dǎo)的氧化爆發(fā)。硒蛋白TXNRD1能降低H2O2中化學(xué)鍵的連接，破壞其穩(wěn)定性[27]，降低氧化應(yīng)激損傷。體內(nèi)硒缺乏會使GSH-Px和多種類型硒蛋白的表達下降，使機體清除自由基的能力下降，并且造成體內(nèi)氧化應(yīng)激和過氧化損傷的 p53、環(huán)氧化酶（Cycloxygenase-2，COX2）、p38、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信號通路被激活，引發(fā)細胞凋亡壞死，最終造成營養(yǎng)性肌營養(yǎng)不良[28]。

3.3.2 硒參與的炎癥反應(yīng)機制

硒和硒蛋白在慢性炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。有研究表明，由金黃色葡萄球菌引起的牛乳腺上皮細胞炎癥反應(yīng)中，硒通過阻止激活Toll樣受體（toll-like receptors，TLR2）、NF-κB和MAPK信號通路，降低腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）等炎性介質(zhì)的表達來達到抗炎目的[29]。硒缺乏會使具有促蛋白質(zhì)折疊功能的硒蛋白合成減少，使細胞中聚集大量未折疊蛋白，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致細胞分泌炎癥因子使炎癥反應(yīng)加重[27]。另一方面，炎癥又會降低硒蛋白表達，而硒蛋白表達減少又會加重炎癥程度，因此只有通過攝入微量元素補充劑才能打破這一不利循環(huán)。

4 鐵（Fe）

4.1 鐵的生理功能

鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白的重要組成部分，肝脾中含量最高，主要參與體內(nèi)氧的轉(zhuǎn)運、交換和組織呼吸過程，增強免疫功能，促進人體生長發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等作用[3]。女性和青少年兒童是鐵缺乏的高危人群。

4.2 鐵在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中的變化

缺血再灌注對器官的影響主要體現(xiàn)在氧化應(yīng)激所帶來的損傷，有研究者指出腦缺血沙鼠的大腦皮質(zhì)鐵含量顯著上升，而硒和鋅的含量下降并且具有統(tǒng)計學(xué)意義[30]。炎癥狀態(tài)下，機體內(nèi)鐵含量呈現(xiàn)下降，患有急性創(chuàng)傷性網(wǎng)胃腹膜炎和乳腺炎的奶牛血清鐵含量明顯下降[31]。鐵的變化不僅僅取決于炎癥或氧化應(yīng)激一個方面的作用，還有其他潛在因素控制著鐵含量變化，研究表明在患有腸道炎的小鼠模型中，雖然炎癥小鼠體內(nèi)鐵調(diào)素含量下降，但腸道對鐵的吸收并沒有增加，潛在原因可能是紅細胞生成增加以及炎癥反應(yīng)共同作用的結(jié)果[32]。除了應(yīng)對機體內(nèi)各種應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的變化外，也存在鐵的直接流失，比如在燒傷患者的滲出液中檢測到了鐵的存在，這些鐵被認為是從血紅蛋白流失并釋放到滲出液中[33]，因此燒傷病人補充鐵也是必要的。

4.3 鐵在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中變化的機制

4.3.1 鐵參與的氧化應(yīng)激機制

氧化應(yīng)激反應(yīng)中鐵含量上升的原因可能是游離二價陽離子鐵是有效的助氧化劑，參加Fenton反應(yīng)，生成羥自由基等一系列產(chǎn)物，體現(xiàn)了鐵致毒性的一面[34]。然而也有研究表明這種參加氧化反應(yīng)的機制并不總是產(chǎn)生對機體不利的影響，Lin等就認為鐵在溶酶體和組織蛋白酶D釋放引起的細胞凋亡中起到促進作用[35]。

4.3.2 鐵參與的炎癥反應(yīng)機制

機體內(nèi)鐵含量受到鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)，鐵調(diào)素是由肝臟分泌的多肽激素，它的合成受到炎癥因子、紅細胞生成需求、缺氧、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、體內(nèi)鐵含量等多種因素調(diào)節(jié)，通過阻止細胞內(nèi)鐵的輸出來達到降低體內(nèi)循環(huán)鐵含量的目的[36]。炎癥、肥胖、運動等因素會升高鐵調(diào)素的水平，因此造成體內(nèi)鐵含量下降，繼而影響認知和體力活動[37]。

5 微量元素補充劑

綜上所述，在機體炎癥和氧化應(yīng)激中，由于多種機制產(chǎn)生的微量元素變化影響正常的代謝過程，因此合理攝入微量元素補充劑是必要的。市場上常見的補充劑為含有硒、鋅、鐵元素的補充劑。

不同地區(qū)硒的推薦攝入量均不同。美國、日本、加拿大對硒的推薦攝入量是300 μg/d，歐洲推薦30～40 μg/d[38]，世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦成人每日補充硒50～200 μg，而中國推薦攝入量為60 μg/d，食品寶塔中推薦的理想飲食模式可以滿足中國人每天攝入硒的需求[39]。

作為具有抗氧化、清除自由基功效的微量元素，硒被廣泛運用于治療環(huán)境、疾病等各原因造成的機體損傷。硒的化學(xué)形式分為有機和無機形式，無機硒大多存在于天然產(chǎn)物中，包括硒酸鹽、亞硒酸鹽和單質(zhì)硒；有機硒是硒通過生物轉(zhuǎn)化與氨基酸結(jié)合的產(chǎn)物，包括硒代蛋氨酸、硒代胱氨酸和硒代半胱氨酸。有機硒具有抗血脂、抗?jié)儭⒖挂钟舻淖饔?，類似于GSH-Px[40]。有研究表明，補充有機硒不僅能提高妊娠期山羊的抗氧化能力，同時能刺激孕酮、雌二醇和血清甲狀腺素的生成[41]。在吸收利用方面，有機硒的生物利用價更高，因此是眾多硒補充劑的首選形式。相較于傳統(tǒng)補充劑，作為最新研究成果的補充劑-硒納米粒子，優(yōu)勢在于毒性更低，且服用后通過緩慢釋放發(fā)揮作用[42]，因此具有更大的發(fā)展前景和研究價值。另外，硒補充劑的添加會對機體內(nèi)其他微量元素水平造成影響。有實驗表明，山羊在攝入0.3 mg硒補充劑后，體內(nèi)銅鋅比的平衡會被打破，而后鋅含量減少，相反銅和鐵含量上升[43]。

鋅的推薦攝入量為15 mg/d，但我國只有約49%的人達到或者超過推薦量[44]，因此鋅補充劑具有很大的市場。與硒相似，鋅補充劑也分為無機、有機和納米微粒。實驗表明，相較于其他兩種形式，鋅納米微粒能夠更促進豚鼠的生長，但不論鋅以哪種形式被吸收，紅細胞SOD活性和血清鋅水平都能增加[45]。

鋅補充劑可有效降低由于高強度運動導(dǎo)致的肌酸激酶升高，緩解運動疲勞，升高肝、腎和心臟中的鋅含量，還能增加鐵和硒在體內(nèi)的存儲[8]。鋅補充劑對代謝疾病也有著重要影響，因為鋅可以調(diào)控糖、脂質(zhì)代謝，進而影響人體健康。雖然鋅補充劑對人體有益，但服用劑量不合適反而達不到預(yù)期的效果。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，與服用低劑量（200 mg/d）的鋅補充劑比較，服用了相對較高劑量（400 mg/d）的女子排球運動員運動后血清中鋅含量更少[46]，這可能是因為高劑量的鋅補充劑抑制了鋅轉(zhuǎn)運蛋白對鋅的吸收，增加了鋅排泄。因此如何正確合理的攝入還應(yīng)該結(jié)合多方面因素，如年齡、日常膳食情況、個人特殊病史、職業(yè)、微量元素補充形式來實施。此外Skalny也指出，鋅補充劑會降低血壓以及血糖和血清低密度脂蛋白含量，但如果鋅補充過量則會影響體內(nèi)銅的吸收[8]，因此有必要了解如何合理補鋅。

目前我國對于成年男性鐵的推薦攝入量為12 mg/d，成年女性為20 mg/d[47]。鐵補充劑主要包括無機鐵和有機鐵劑，對于治療和預(yù)防婦女兒童貧血都有顯著效果。Stoffel等研究補鐵劑服用方式時發(fā)現(xiàn)，對于鐵缺乏女性來說，相較于傳統(tǒng)推薦方式即每天不同時段較小劑量服用，隔天服用單一劑量的鐵劑更有助于鐵吸收[48]。

6 總結(jié)

綜上所述，微量元素通過以下幾種途徑來參與炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)：調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的的表達，影響相關(guān)細胞信號通路；抑制下游炎性介質(zhì)生成，調(diào)控相關(guān)酶的表達與活性；或作為酶的組成部分清除自由基。當(dāng)然，這些微量元素的含量變化很可能是多種因素疊加的復(fù)雜結(jié)果，本文僅從與炎癥、氧化應(yīng)激有關(guān)的機制進行了探討，其他方面因素的影響有待后續(xù)進一步探究。由于微量元素對人體具有重要的作用，加強微量元素補充劑或強化食品研發(fā)具有現(xiàn)實意義。