劉美琪，衛(wèi)東鋒，劉振權，張占軍

(1. 北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100029； 2. 北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 100875； 3. 北京師范大學老年腦健康研究中心，北京 100875； 4. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700)

隨著人口老齡化社會的來臨，阿爾茨海默病(alzheimer’ disease，AD)即老年性癡呆的發(fā)病率逐年增長，已成為公共衛(wèi)生領域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。2010年世界衛(wèi)生組織普查結果顯示，全球約3560萬人患有AD，預計2050年將達到3倍以上。同年全球應對AD的財務成本超過6000億美元，醫(yī)療負擔已超過癌癥與心臟病的總和[1]。2015年應對AD的全球財務成本比2010年上升了35%[2]。因此，認知功能障礙防治藥物的研發(fā)已成為目前國內外生命科學領域關注的熱點和難點問題。近年來，中醫(yī)藥在認知障礙相關疾病的防治方面發(fā)揮了重要作用，值得進一步深入研究。

燈盞花乙素(Scutellarin，又名野黃芩苷)是菊科短葶飛蓬屬燈盞細辛提取物中的主要有效成分，化學名為4′,5,6-三羥基黃酮7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷，分子量為462.36，占燈盞花素含量的90%以上[3]。燈盞花乙素具有保護神經細胞、改善微循環(huán)、調節(jié)血脂等藥理作用，臨床主要應用于缺血性腦卒中、心肌缺血、高血壓等心腦血管疾病，臨床療效較好[4-5]。本文從以下9個方面綜述近5年來燈盞花乙素在改善認知功能障礙方面的藥理作用及其機制的研究進展。

1 改善認知功能障礙

燈盞花乙素是燈盞花注射液的主要成分。魏娟等[6]使用簡易精神狀態(tài)檢查表MMSE評價燈盞花素注射液對腦梗死患者認知功能的影響，結果顯示燈盞花素注射液組的量表評分明顯優(yōu)于對照組，腦梗死患者的認知功能得到顯著提高。盧烈梅等[7]研究表明，燈盞花素可有效提高急性腦梗死患者神經功能檢測量表(NIHSS)的評分和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)的評分。Guo LL等[8-9]采用Morris水迷宮實驗,評價燈盞花乙素對淀粉樣蛋白誘導的AD大鼠的影響，結果表明燈盞花乙素可明顯改善AD大鼠的學習和記憶能力，其作用機制與其能夠抑制氧化應激、炎癥反應及神經細胞凋亡密切相關。在缺氧導致的認知功能障礙大鼠模型中，燈盞花乙素同樣表現(xiàn)出顯著的認知改善作用[10]。以上研究結果表明，燈盞花乙素對認知功能障礙具有明顯的改善作用。

2 抗Aβ毒性

目前研究普遍認為，AD患者腦組織中由寡聚態(tài)β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)引起的氧化應激和炎癥反應可引起神經元進行性損傷甚至丟失，從而導致AD患者的認知功能逐漸惡化[11]。Guo LL等[8]研究表明，燈盞花乙素可緩解Aβ25-35誘導AD大鼠學習和記憶能力的損傷，使AD大鼠腦組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性、單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)活性、IL-1β、IL-6及TNF-α水平明顯降低，并能抑制神經元的凋亡。中藥燈盞細辛注射液和燈盞生脈膠囊的主要有效成分均為燈盞花乙素。陳興泳等[12]研究表明，燈盞生脈膠囊可明顯降低腎性高血壓模型大鼠海馬區(qū)升高的Aβ水平。梁紅霞[13]研究表明，經燈盞細辛注射液治療后，急性腦梗死患者血清中的Aβ水平顯著低于對照組。以上研究為燈盞花乙素治療AD和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)提供了理論基礎。

3 改善能量代謝

腦組織中的能量代謝障礙與認知功能障礙的臨床癥狀密切相關，即使是輕微的腦代謝減少，也會在幾秒鐘內導致大腦認知功能受損，長期嚴重的大腦葡萄糖氧化損傷甚至會導致永久性癡呆[14]。Li JH等[15]采用以18F-脫氧葡萄糖為示蹤劑的小動物PET成像方法研究燈盞花乙素對大腦中動脈栓塞導致的短暫性腦缺血大鼠的影響，結果表明燈盞花乙素能夠明顯降低短暫性腦缺血大鼠的神經功能缺損評分，其神經保護作用與增強腦梗死部位組織中的葡萄糖代謝、改善腦組織神經元的能量代謝密切相關。

4 抑制炎癥反應

腦組織中的炎癥反應與認知功能障礙密切相關，抑制腦組織中的炎癥反應是改善患者認知功能的有效途徑之一[16]。在AD進展過程中，中樞神經系統(tǒng)中的IL-1α和IL-2含量無明顯變化，而 IL-1β、IL-6及TNF-α含量逐漸升高[17]。郭莉莉等[8, 18]研究表明，Aβ致使大鼠大腦皮層中NF-κB p65、IL-1、IL-6及TNF的含量顯著升高，燈盞花乙素則可使這些過度表達的炎癥介質含量恢復到接近正常水平。Wang WJ等[19]研究表明，缺血性腦損傷大鼠模型的血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)活性和含量顯著增加，燈盞花乙素可在mRNA和蛋白質水平上降低ACE的含量，進而減少血管緊張素II(angiotensin II，AngII)的形成，并能抑制AngII/AT1R(AngII1型受體)途徑介導的促炎因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6的產生，保護大腦免受缺血引起的損傷，發(fā)揮神經保護作用。

腦損傷后活化的小膠質細胞可以清除細胞碎片和入侵的病原體，釋放神經營養(yǎng)因子，而慢性活化的小膠質細胞則可通過釋放過量的炎癥因子導致神經元死亡[20]。在AD病程中，慢性活化的小膠質細胞能夠影響周圍中樞神經系統(tǒng)中的細胞，加重Tau蛋白的病理過程，引起神經變性和神經元丟失，導致認知功能障礙[16]。YuanY等[21]研究表明，燈盞花乙素可明顯緩解缺血腦組織中小膠質細胞介導的神經炎癥反應。Chen XY等[22]研究表明，燈盞花乙素能夠明顯減少活化的小膠質細胞數(shù)量，并能明顯抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors4，TLR4)、NF-κB p65及炎性因子的表達。目前依達拉奉廣泛應用于治療急性缺血性腦卒中，已被證實可明顯改善患者的神經學評分，抵抗活化的小膠質細胞毒性，顯著減小腦梗死面積，并減少活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的生成。YuanY等[23]的體外實驗表明，燈盞花乙素可明顯抑制細菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導的BV-2細胞中的炎性細胞因子，誘導型一氧化氮合成酶(Inducible nitric oxides synthase，iNOS)、NO及ROS的表達。在體內實驗中，依達拉奉和燈盞花乙素均可顯著減小腦梗死組織面積，且燈盞花乙素在實驗劑量范圍內的療效優(yōu)于依達拉奉。

5 抗氧化反應

在認知功能障礙的防治研究中，許多天然化合物已被證明具有不同程度的抗氧化活性，進而發(fā)揮神經保護作用，燈盞花乙素就是其中之一[24]。Guo LL等[8]研究表明，燈盞花乙素能夠明顯抑制Aβ25-35誘導的AD大鼠腦內SOD活性降低及MAO活性升高，從而改善AD大鼠的認知功能。張娜娜[25]研究表明，燈盞花乙素在過氧化氫誘導的PC12細胞衰老模型中，能夠通過增強端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)的活性和抑制細胞周期，調控相關蛋白P53、P27和P21的表達，明顯減輕PC12細胞模型的衰老損傷，而過氧化氫誘導PC12神經細胞衰老的機制與TERT活性降低及P53、P27和P21表達增強有關。利凡斯的明是一種被FDA批準治療AD的乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase，AChE)和丁酰膽堿酯酶(butyryl cholinesterase，BuChE)抑制劑。然而，在臨床試驗中，它僅有助于認知的輕度改善。Sang等[26]研究合成了一系列“燈盞花乙素-利凡斯的明”衍生物，其中化合物15c是一種選擇性的生物金屬螯合劑，可穿透血腦屏障，顯著抑制AChE和BuChE活性，增強膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase，ChAT)的活性，具有較好的抗氧化活性，對H2O2誘導的神經細胞損傷具有顯著保護作用，是用于AD治療的潛在藥物。

6 活化星形膠質細胞

Fang M等[27]研究表明，燈盞花乙素能夠明顯提高大腦中動脈閉塞大鼠模型的神經功能評分，減小大腦皮質的梗死體積，其作用機制與誘導星形膠質細胞活化、增生，增強星形膠質細胞中BDNF、NT-3、IGF-1、MAP-2和PSD-95(參與神經細胞增殖、分化和神經保護的各種蛋白質)的表達，調節(jié)神經元軸突生長、突觸可塑性及神經傳導密切相關。Chai L等[28]研究表明，燈盞花乙素可通過調節(jié)磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應蛋白結合元件(p-Cyclic AMP response element-binding protein，p-CREB)和蛋白激酶B(protein kinase B，pAkt)的表達，促進星形膠質細胞中神經營養(yǎng)因子(neurotrophin factor，NTF)的產生和釋放，拮抗低氧誘導的細胞毒性，保護星形膠質細胞，進而發(fā)揮中樞神經系統(tǒng)保護作用。

Fang M等[29]研究表明，燈盞花乙素在活化的小膠質細胞中能夠明顯降低TNF-α、IL-1β，iNOS和NO等炎癥因子的表達，在反應性星形膠質細胞中則能夠明顯增強這些炎癥因子的表達。越來越多的研究表明，促炎因子的最終含量決定它們發(fā)揮神經毒性或神經保護作用，一些炎癥因子具有神經保護作用，如TNF-α保護神經元免受氧化和缺血性損傷，IL-1β可促進神經元的存活，iNOS衍生的NO可作為創(chuàng)傷性腦損傷中的內源性抗氧化劑發(fā)揮神經保護作用[30]。而燈盞花乙素可增強TNF-α、IL-1β和iNOS的表達，在特定條件下具有神經保護作用。源自活化的星形膠質細胞中的TNF-α，IL-1β和iNOS可能是有益的，這與活化的小膠質細胞中這些因子的細胞毒性正好相反。

7 調節(jié)神經遞質與神經信息傳遞

Li Q等[31]研究表明，燈盞花乙素可通過增強內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、磷酸化細胞外調節(jié)激酶5 (p-Erk5)及Kruppel樣因子2(KLF2)的表達水平，激活Erk5-KLF2-eNOS信號通路，從而緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下腔出血大鼠模型的神經功能缺損。燈盞花乙素羥基較多，其親水性較大，一般的給藥形式難以使其透過血腦屏障[32]?？诜舯K花乙素主要以其水解產物黃芩苷的形式被吸收。

8 促進神經細胞增殖分化

Wang WW等[10]研究表明，燈盞花乙素可通過促進神經干細胞(neural stem cells，NSCs)的增殖和神經元分化來減輕小鼠缺氧模型的認知功能障礙，其作用機制一是通過提高MAPK信號通路中的胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)的磷酸化水平，促進NSCs增殖；二是通過上調活化型堿性/螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)因子和下調抑制型bHLH因子，誘導NSCs分化為神經元。少突膠質細胞能夠傳輸神經元和軸突的營養(yǎng)和代謝，并具有神經修復功能，在中樞神經系統(tǒng)中具有重要作用。

9 抑制細胞凋亡

王琳等[33]研究表明，燈盞花乙素可明顯抑制新生大鼠缺氧缺血模型海馬CA1區(qū)p38 MAPK的表達，顯著減少神經元的凋亡，從而發(fā)揮腦保護作用。以上研究可為燈盞花乙素在抑制神經元凋亡和保護認知能力方面提供實驗依據(jù)。

10 結語與展望

認知功能障礙包括輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆，癡呆的主要類型包括AD、VaD、額顳葉癡呆及路易體癡呆等。認知功能障礙的病理特征一般包括Aβ寡聚體、Tau蛋白過度磷酸化、Aβ斑塊沉積、腦組織能量代謝紊亂、腦神經細胞過度凋亡壞死、炎癥反應、氧化因子損傷等。目前，盡管有些藥物已被證實能夠明顯提高患者的學習記憶能力，改善認知功能障礙，但其臨床效果及安全性仍有待于進一步提高。除了一些Ach 抑制劑如鹽酸多奈哌齊片(安理申)、氫溴酸加蘭他敏片，非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如美金剛等在臨床中廣泛用于治療認知功能障礙相關疾病，其他絕大多數(shù)藥物研發(fā)仍難以通過Ⅲ期臨床試驗。因此，尋找高效低毒的認知損傷改善藥物仍是醫(yī)學工作者目前較為緊迫的任務之一。

中藥在此方面具有巨大潛力，包括燈盞細辛在內的許多傳統(tǒng)中藥在改善認知功能障礙相關疾病中具有一定優(yōu)勢，值得進一步深入研究。目前研究表明，燈盞細辛的主要成分燈盞花乙素在治療認知功能障礙方面具有良好的藥理作用和研發(fā)前景，其作用機制包括減輕Aβ毒性、改善腦組織能量代謝、抑制炎癥反應、調節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)、清除自由基、抗氧化、活化星形膠質細胞、調節(jié)神經遞質含量與神經信息傳遞、促進神經細胞增殖分化、抑制神經細胞凋亡等。雖然燈盞花乙素在臨床中早已被廣泛應用于治療心腦血管疾病，但目前關于其治療認知功能障礙的作用及其機制研究尚處于初步階段。尤其在細胞和分子水平方面仍有待于進一步研究，深入探討其作用機制，將為中藥燈盞細辛在神經退行性疾病中的臨床應用提供科學依據(jù)和理論支持。