劉舜禹，王振濤，吳 鴻,2

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450006； 2.河南省中醫(yī)院，鄭州 450002)

擴(kuò)張型心肌病(Dilated Cardiomyopathy，DCM)是一種心肌異質(zhì)性疾病，主要特征是左心室擴(kuò)張，并伴有收縮功能障礙。舒張功能障礙和右心室功能受損也可兼有發(fā)生。本病呈進(jìn)行性加重，繼而可誘發(fā)心力衰竭、惡性心律失常和猝死等不良事件[1]。如今DCM患病率有逐年升高的趨勢(shì)，對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重威脅，而建立合適的動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究的重要基礎(chǔ)。我們對(duì)本病動(dòng)物模型的造模方法進(jìn)行匯總及評(píng)價(jià)分析，為進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

DCM根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性心肌病主要由局限于心肌病變；繼發(fā)性心肌病則是由全身或多器官疾病而引起的心肌損害。因繼發(fā)性心肌病涉及多器官損害，病理生理相對(duì)復(fù)雜，在動(dòng)物模型中，我們一般選擇原發(fā)性病因所致的動(dòng)物模型。我們依照病因的差異，將目前常見的造模方法進(jìn)行歸納總結(jié)，可初步將其分為家族遺傳性、免疫性、病毒感染性、酒精性、藥物毒性、心動(dòng)過速性及其他方法等。

1 家族遺傳性

家族性擴(kuò)張型心肌病(family dilated cardiomyopathy, FDCM)約占到所有DCM患者的30%-48%。相比與其他病因，F(xiàn)DCM有著相對(duì)獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)。目前研究的結(jié)果顯示，DCM的致病基因復(fù)雜多樣，有超過40種基因與DCM有關(guān)，同時(shí)也存在著多種基因突變，多種遺傳方式復(fù)合的情況。這些致病基因編碼多種蛋白，目前已知突變基因編碼集中兩種主要的蛋白質(zhì)亞群——肌小節(jié)蛋白(sarcomeric protein)和細(xì)胞骨架蛋白(cytoskeletal protein)上。在此基礎(chǔ)上，近年來通過各種基因修飾方法制備出一系列DCM動(dòng)物模型。

1.1 肌小節(jié)蛋白(sarcomeric protein)

肌小節(jié)作為心肌細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)，由粗肌絲和細(xì)肌絲構(gòu)成，被兩條Z線分割，對(duì)心肌收縮與舒張的能力至關(guān)重要。細(xì)肌絲主要由原肌球蛋白(tropomyosin)、肌動(dòng)蛋白(cardiac actin)、肌鈣蛋白(cardiac troponin)組成，而粗肌絲主要包括β肌球蛋白重鏈(β-myosin heavy chain,β-MHC)及肌球蛋白結(jié)合蛋白C(cardiac myosin binding protein-C,MyBP-C)等。編碼肌絲蛋白及Z線結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變都有可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能異常，從而導(dǎo)致DCM發(fā)生。Lynn等[2]發(fā)現(xiàn)在殘基230位置，天冬氨酸取代天門冬氨酸，導(dǎo)致α-原肌球蛋白(α-tropomyosin)編碼基因突變。從而成功制備出D230N轉(zhuǎn)基因小鼠模型。小鼠在2月齡時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的收縮功能障礙，且無明顯炎癥及纖維化表現(xiàn)，符合早發(fā)性DCM特征。ACTC(E361G)突變能降低機(jī)體對(duì)腎上腺素能刺激的反應(yīng)，導(dǎo)致心肌儲(chǔ)備減少，從而產(chǎn)生應(yīng)激下的收縮功能障礙，引發(fā)DCM。Wilkinson等[3]在ACTCE361G突變模型小鼠中發(fā)現(xiàn)左室舒張末內(nèi)徑較空白對(duì)照組增加15%，心肌收縮力減弱，同時(shí)相比于其他基因突變模型，有更高的造模成功率及生存率。心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T, CTnT)目前已知有多種突變體，近年來多篇文獻(xiàn)報(bào)道了采用CTnTΔK210突變小鼠模型[4-6]，而在國(guó)內(nèi)，馮娟等[7]構(gòu)建CTnT(R141W)轉(zhuǎn)基因DCM小鼠模型，該模型具備明顯的全心擴(kuò)大，間質(zhì)纖維化以及心肌收縮力下降等特點(diǎn)。4月齡后小鼠出現(xiàn)早期死亡,至8月齡早期死亡率達(dá)11.1%。MYL2基因可編碼心肌肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈(regulatory myosin light chain, MYLC)，Barefield等[8]利用重組調(diào)節(jié)輕鏈突變體(regulatory light chain, D94 A-RLC)制備小鼠模型。突變改變肌球蛋白絲結(jié)構(gòu)及與肌動(dòng)蛋白絲相互作用來減弱心肌收縮能力。模型小鼠射血分?jǐn)?shù)下降，進(jìn)而演變成DCM。肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因(cardic myosin binding protein C, MYBPC)突變往往導(dǎo)致收縮功能障礙及心肌細(xì)胞損傷，Lynch等[9]采用三月齡純合子MYBPC3基因突變小鼠，可明顯觀察到小鼠心臟收縮功能障礙，細(xì)胞損傷和心室重塑。Gramlich[10]通過同源重組技術(shù)，將突變的Titin蛋白基因，植入小鼠胚胎干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)純合突變體在胚胎形成期肌小節(jié)發(fā)育異常而發(fā)生死亡，通過培育雜合突變體的DCM模型。

1.2 細(xì)胞骨架蛋白(cytoskeletal protein)

細(xì)胞骨架蛋白在維持細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的秩序中起重要作用,染色體2q35上的結(jié)蛋白(desmin)基因突變能夠?qū)е露喾N蛋白聚集性肌病和心肌病。Clemen等[11]通過模擬人類常見的結(jié)蛋白突變R350P基因，制備出同源R349Pdesmin基因敲入小鼠。小鼠隨著年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)骨骼肌無力、心臟擴(kuò)大以及心律失常等癥狀。δ-sarcoglycan (Sgcd)基因突變是導(dǎo)致肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的重要誘因。在Sqcd轉(zhuǎn)基因大鼠中，隨著年齡增加，心臟顯著擴(kuò)大，同時(shí)也有骨骼肌纖維化、核聚集，血清肌酸激酶升高等特點(diǎn)[12]。杜氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是由X染色體上肌萎縮蛋白DMD基因突變引起的肌營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良多可累及心肌，從而導(dǎo)致DCM。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，制備肌萎縮蛋白(dystrophin)缺失模型，可在多種動(dòng)物模型如犬[13]、豬[14]、小鼠[15]等檢測(cè)的心臟擴(kuò)大，但應(yīng)用于SD大鼠模型中，效果較為穩(wěn)定，Larcher等[16]通過TALENs靶向外顯子23制備DMD突變大鼠，7月齡時(shí)出現(xiàn)心臟擴(kuò)大并伴有壞死和纖維化改變。

1.3 核纖層蛋白(lamin)

核纖層蛋白是細(xì)胞核中間絲狀體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)構(gòu)成的主要部分，它支撐和保護(hù)了細(xì)胞核及其他核蛋白的正常功能?，F(xiàn)有研究稱，Lamin A/C蛋白基因突變而導(dǎo)致的核膜蛋白編譯錯(cuò)誤也是發(fā)病重要誘因；目前針對(duì)Lamin A/C基因LMNA已經(jīng)報(bào)道了數(shù)個(gè)基因系小鼠心肌病模型[17-19]，其中，攜帶H222P錯(cuò)義LMNA基因突變的敲入小鼠模型與人類受試者心臟病理較為吻合。Arimura等[20]通過觀察，發(fā)現(xiàn)模型小鼠，心肌纖維化加重，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺損，肌營(yíng)養(yǎng)不良增加。

1.4 線粒體心肌病

線粒體心肌病主要是因線粒體能量合成系統(tǒng)功能障礙所引起的心肌結(jié)構(gòu)和(或)功能異常。錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)是一種重要的線粒體抗氧化酶，MnSOD缺乏癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體損傷。Oyama等[21]將小鼠MnSOD基因特異敲除，表現(xiàn)出典型的DCM特征。內(nèi)膜50轉(zhuǎn)位酶(TIM50)是線粒體內(nèi)膜復(fù)合物轉(zhuǎn)位酶的成員之一，Tang[22]發(fā)現(xiàn)TIM50在DCM患者心臟表達(dá)下降，用TIM50基因敲除小鼠驗(yàn)證DCM模型。超長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶 (very long chain Acyl-CoA dehydrogenase deficiency, VLCAD) 是催化線粒體氧化的第一步，VLCAD基因突變是導(dǎo)致遺傳性長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, FAO)障礙的主要原因。VLCAD敲除小鼠顯示出左室內(nèi)徑增加、低體溫及心動(dòng)過緩[23]。

除此之外，Mst1是Hippo信號(hào)級(jí)聯(lián)中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和增殖的核心激酶，在DCM患者的心臟組織中，可檢測(cè)到該信號(hào)被激活。通過轉(zhuǎn)基因過表達(dá)Mst1基因建立小鼠DCM模型[24]，可檢測(cè)到心腔擴(kuò)張，左室射血分?jǐn)?shù)降低，左室收縮性和舒張性變差，左室膠原含量增加，纖維化增加。

家族遺傳性動(dòng)物模型是目前DCM動(dòng)物模型的，相比其他造模方法，避免了灌胃、手術(shù)等操作對(duì)動(dòng)物的損傷干擾，也更大程度的還原了臨床DCM的病因特點(diǎn)。除上述基因外，仍有許多與本病相關(guān)未知的基因有待發(fā)掘，也存在著根據(jù)人類DCM發(fā)病相關(guān)基因在動(dòng)物模型上復(fù)制未成功的情況。不同基因突變模型在病理特點(diǎn)及機(jī)制上也有著比較大的差別，可表現(xiàn)在發(fā)病時(shí)間、死亡率及相關(guān)并發(fā)癥等方面。我們?cè)谶x擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)，也應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康募爸委煼桨赣嗅槍?duì)性選擇。

2 病毒性

病毒感染與DCM關(guān)系密切，有觀點(diǎn)認(rèn)為病毒性心肌炎與DCM是同一疾病的不同發(fā)展階段， DCM是病毒性心肌炎的終末期。目前已知有多種病毒，主要包括腸道病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、流感病毒等與DCM有關(guān)。

反復(fù)柯薩奇病毒B3(Coxsackievirus B3,CVB3)感染是難治性心肌炎最重要的病因，也是導(dǎo)致慢性心肌炎遷延為DCM重要病因。李雙杰等[25]用CVB3反復(fù)感染Balb/c小鼠，發(fā)現(xiàn)感染病毒3個(gè)月內(nèi)組織病理學(xué)特征與慢性心肌炎類似，而3個(gè)月后則呈現(xiàn)出典型的DCM病理特征。也一些研究者發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)接種次數(shù)及劑量的改變，能夠減少小鼠病死率，縮短造模時(shí)間[26]。近年來，細(xì)小病毒B19 V常見于DCM患者心肌內(nèi)膜活檢標(biāo)本中，Bogomolovas等[27]經(jīng)腹腔注射該病毒血清，經(jīng)過69天后，可以觀察到明顯射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降及左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)增大。病毒接種模型后，在心肌細(xì)胞中存在著凋亡、自噬、壞死、程序性壞死等多種方式，最終導(dǎo)致心肌損傷，發(fā)展成DCM。相比于其他造模方法，病毒接種造模周期較長(zhǎng)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有品系的動(dòng)物都對(duì)病毒存在易感性，Balb/c小鼠較其他品系小鼠對(duì)柯薩奇病毒較為敏感，是目前最常用的模型。

3 免疫性

一般認(rèn)為，自身免疫機(jī)制可能在病毒感染等多種因素下被激活，反應(yīng)造成了包括未感染心肌細(xì)胞在內(nèi)的非選擇性溶解。機(jī)體通過自身抗原促發(fā)免疫機(jī)制，再加上輔助因子的刺激，從而發(fā)生自身免疫，引起心肌損害。

自身免疫性心肌病表現(xiàn)為除常見的DCM病理性變化外，還可觀測(cè)到心肌血清中抗肌球蛋白抗體和IgG的增高，以及心肌局部中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。Kodama等[28]將含豬心肌肌凝蛋白乳化液注射于大鼠腳墊皮下，28 d后采用超聲心動(dòng)圖和心肌病理切片證實(shí)DCM大鼠模型成功。閆紅梅等[29]通過注射背部多點(diǎn)皮下注射心肌肌球蛋白，刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞等，起到致炎作用。21 d后心臟超聲提示小鼠LVEF降低、LVEDD、LVEDs明顯增大，并有單核細(xì)胞浸潤(rùn)、少量心肌纖維化產(chǎn)生。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)作為一種常見的炎性因子，通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使TNF-α在小鼠心臟特異性過表達(dá)，促發(fā)自身免疫應(yīng)答，可以使小鼠從4-12周時(shí)逐漸發(fā)展成左室擴(kuò)張，同時(shí)隨著年齡增加，肌原纖維膠原含量也有著顯著變化[30]。

免疫性誘導(dǎo)的動(dòng)物模型主要分為外源抗原誘導(dǎo)型和轉(zhuǎn)基因自發(fā)型，該方法有造模成功率高，造模時(shí)間相對(duì)較短等優(yōu)點(diǎn)，但在具體操作中，技術(shù)相對(duì)復(fù)雜。DCM免疫調(diào)節(jié)治療是目前研究的重要方向之一，優(yōu)化動(dòng)物模型則是研究的重要基礎(chǔ)。

4 酒精性

長(zhǎng)期攝入大量酒精是引起酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)的重要因素之一。乙醇在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的乙醛被認(rèn)為是導(dǎo)致ACM的最主要因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ACM可能與氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)失衡等多種機(jī)制有關(guān)。Kryzhanovskii等[31]應(yīng)用10%乙醇溶液代替水喂養(yǎng)大鼠；平均每日乙醇消耗量為5.0～6.5 g/kg，喂養(yǎng)24周，能夠檢測(cè)到心臟的肌力功能下降，左右心室擴(kuò)張。Guo等[32]通過制備轉(zhuǎn)基因乙醇脫氫酶-2 (alcohol dehydrogenase-2,ADH-2)過表達(dá)小鼠，3月齡時(shí)開始給予4%乙醇飲食喂養(yǎng)，共喂養(yǎng)8周。ADH過表達(dá)小鼠與同樣乙醇飲食的野生小鼠相比，心臟超聲顯示，LVEDd增大，LVEF降低更為明顯。

酒精性與其他病因相比較為特殊，病理生理特點(diǎn)也有所差異，主要體現(xiàn)在心室肥厚及纖維化改變上，同時(shí)，未做其他處理，單純采用酒精飼養(yǎng)的小鼠造模周期較長(zhǎng)，在研究中，我們應(yīng)當(dāng)慎重選擇此方法制備DCM動(dòng)物模型。

5 藥物毒性

阿霉素，又名多柔比星(doxorubicin, Dox)是臨床上常見的廣譜抗腫瘤藥，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用。應(yīng)用多柔比星制備DCM動(dòng)物心衰模型有著操作簡(jiǎn)便，費(fèi)用低廉，模型穩(wěn)定等特點(diǎn)，是目前常用的造模方法，目前大多數(shù)研究者采用2 mg/kg 每周一次，腹腔注射，注射6～8周的方案制備動(dòng)物模型。有學(xué)者通過改變用藥劑量、用藥途徑、動(dòng)物品種等方式進(jìn)一步提升造模成功率，減少模型死亡率[33]。

柔紅霉素(daunorubicin)其作用與阿霉素相同，能損傷DNA，抑制RNA和DNA的合成，Talavera等[34]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用家兔靜脈注射柔紅霉素4 mg/kg/周(6周)比阿霉素2 mg/kg/周(8周)的方案有著更高的DCM模型成功率，同時(shí)早期致死率也有所下降，其他器官損害減輕。

呋喃唑酮(furazolidone, FZD)是一種硝基呋喃類抗生素，可用于治療細(xì)菌和原蟲引起的痢疾、腸炎、胃潰瘍等胃腸道疾患。早期發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致火雞心室擴(kuò)大，而逐步運(yùn)用于DCM動(dòng)物模型的制備中，現(xiàn)多認(rèn)為其致病機(jī)制可能與兒茶酚胺毒性有關(guān)。現(xiàn)多采用0.15 mg/g灌胃，每天給藥1次，連續(xù)喂飼 8 周灌胃[35]或自飲水(1 kg水加700 mg呋喃唑酮)飼養(yǎng)[36]的方法，技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)便，費(fèi)用較為低廉。

異丙腎上腺素(isoprenaline, ISO)能夠?qū)π呐Kβ1受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致心室重構(gòu)，通過間斷皮下注射ISO，隨著用藥劑量增加，可檢測(cè)到左室充盈壓升高和心室擴(kuò)張。逐漸出現(xiàn)心肌纖維化及心功能下降等特點(diǎn)[37]。

毒性藥物法是目前實(shí)驗(yàn)研究中采用最為普及的造模方法，具有操作簡(jiǎn)便，造模周期較短，費(fèi)用低廉，模型穩(wěn)定等特點(diǎn)，但不同藥物的作用機(jī)制有著較大差別，應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)檢測(cè)的相關(guān)指標(biāo)及干預(yù)方法選擇適合的造模方法。

6 心動(dòng)過速性

心動(dòng)過速可以引起的心輸出量下降以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活等病理生理變化，從而促進(jìn)心肌重構(gòu)和心衰的發(fā)生發(fā)展。組氨酸豐富鈣結(jié)合蛋白(histidine rich calcium binding protein, HRC)是一種的肌漿網(wǎng)調(diào)節(jié)器，能夠調(diào)節(jié)Ca2+的吸收、儲(chǔ)存和釋放。HRC-Ser96Ala突變可導(dǎo)致鈣處理功能受損，從而觸發(fā)惡性心律失常的發(fā)生，這被認(rèn)為是DCM患者發(fā)生室性心律失常的主要機(jī)制。通過相關(guān)檢測(cè)證明HRC-Ser96Ala基因突變小鼠與右室心律失常型心肌病病理狀態(tài)較為吻合[38]。應(yīng)用起搏裝置進(jìn)行快速心室起搏法是一種較為安全，成功率高的造模方法，但一般應(yīng)用于如犬[39]、豬[40]等大型動(dòng)物體內(nèi)。最近，Hulsmans等[41]設(shè)計(jì)出一種迷你可編程起搏器，置入小鼠體內(nèi)后，以每分鐘750次起搏心室，持續(xù)4周，可檢測(cè)到心功能下降，但心臟擴(kuò)張相比于大型動(dòng)物并不明顯，該方案也有待進(jìn)一步研究。

應(yīng)用起搏裝置進(jìn)行快速心室起搏是心動(dòng)過速心肌病動(dòng)物模型中應(yīng)用最多的方法，具有成功率高，耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，但因?yàn)檠b置復(fù)雜，一般應(yīng)用于大型動(dòng)物，模型造價(jià)較高不便于較大規(guī)模的研究擴(kuò)展。臨床中惡性心律失常誘發(fā)的DCM多數(shù)與基因突變有關(guān)，通過基因技術(shù)誘導(dǎo)心律失常是我們未來研究的方向之一。

7 其他

心力衰竭是DCM的主要臨床表現(xiàn)，DCM心力衰竭的病理機(jī)制與其他原因?qū)е碌男牧λソ哂兄S多相似之處，結(jié)合我們所研究的病理生理環(huán)節(jié)不同，也可以酌情選擇其他誘因心衰模型進(jìn)行研究。

缺血性損傷和心肌梗死是臨床中導(dǎo)致心衰的首要誘因，通過冠脈結(jié)扎或冠脈內(nèi)注入微栓子，從而誘發(fā)心肌缺血，進(jìn)一步發(fā)展為心室重構(gòu)及心力衰竭。造模動(dòng)物通常以大鼠為主，也可以選擇其他大型哺乳動(dòng)物，同時(shí)模型制備方法及相關(guān)流程得到了不斷改進(jìn)和優(yōu)化[42]，是目前較為成熟的一種造模方法。

主動(dòng)脈狹窄是誘發(fā)心力衰竭的重要誘因，研究者一般通過手術(shù)造成主動(dòng)脈狹窄，從而引起左室后負(fù)荷增加，模型大鼠逐漸出現(xiàn)代償性的左室肥厚，僵硬度增加以及舒張功能的減弱。經(jīng)過12周至18周的培育，也可出現(xiàn)左室擴(kuò)大，室壁變薄等病理改變[43]。

心肌缺血多通過心肌能量代謝障礙從而影響心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙，心肌梗死主要通過心肌細(xì)胞變性壞死及組織纖維化導(dǎo)致心功能下降，壓力負(fù)荷多通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而誘發(fā)心室代償性肥厚，逐漸失代償后出現(xiàn)室壁變薄，心室擴(kuò)大，射血分?jǐn)?shù)下降等特點(diǎn)。在我們應(yīng)用這些模型來模擬DCM病理機(jī)制時(shí)，應(yīng)當(dāng)把握其病理生理演變規(guī)律，選擇合適的干預(yù)及觀測(cè)時(shí)間，同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意避免檢測(cè)指標(biāo)與造模方法原理有相悖之處。

8 討論

涉及本病的動(dòng)物模型種類繁多，主要以大鼠、小鼠、家兔、豬、犬等哺乳動(dòng)物為主。大鼠模型成本較低，飼養(yǎng)簡(jiǎn)便，小鼠則是基因工程模型的常用選擇。家兔相較于大鼠，對(duì)阿霉素等藥物耐受性更好，有著更高的造模成功率及更低的死亡率。大型哺乳動(dòng)物常被用于心動(dòng)過速性及免疫性模型，同時(shí)存在著花費(fèi)較高，難以飼養(yǎng)等特點(diǎn)。除了常見的哺乳動(dòng)物模型外，果蠅[44]、斑馬魚[45]等也常被應(yīng)用于轉(zhuǎn)基因或基因敲除DCM模型的研究中。DCM動(dòng)物模型的造模方法雖然有很多，但是我們應(yīng)當(dāng)清楚的認(rèn)識(shí)到，動(dòng)物模型成功的關(guān)鍵在于體現(xiàn)出人類DCM的病理特點(diǎn)。針對(duì)動(dòng)物模型心功能的評(píng)估通常包括心臟超聲和(或)心臟磁共振成像及有創(chuàng)的血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。以及。另外反應(yīng)心臟功能的重要指標(biāo)。除此之外，模型心臟的重量、形態(tài)及特征以及組織病理學(xué)、生化指標(biāo)等證據(jù)，也為實(shí)驗(yàn)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。造模方法在能夠如實(shí)反應(yīng)病理特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，也應(yīng)具備模型成功率高，可重復(fù)性強(qiáng)，病情發(fā)展相對(duì)可控，操作相對(duì)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)。隨著現(xiàn)在基因工程技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，我們可以預(yù)見到會(huì)在DCM動(dòng)物模型相關(guān)研究中會(huì)有更多突破和進(jìn)展，也加速了對(duì)本病發(fā)病機(jī)制和病理生理、促進(jìn)相關(guān)藥物及療法的研究。