姜藹玲 李 嫦 龐國防 陳秀瓊 黃 澄 周 苗 秦嬌琴 何麗艷 胡才友

作者單位：廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經內科 530021

腦外傷后綜合征(Post-traumatic brain syndrome，PTS)，又稱腦震蕩后綜合征(Post-concussion syndrome,PCS)，指患者經歷輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mTBI)3個月后出現(xiàn)的認知、軀體、情感和自主神經功能紊亂等一系列癥候群，臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、頭暈、神經精神癥狀和認知功能損害等[1]，是創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)的常見后遺癥。PTS最常見于輕度創(chuàng)傷性腦損傷(Mild traumatic brain injury,mTBI)，也可發(fā)生在中度和重度TBI、揮鞭傷(whiplash injury)后。約90%腦外傷后綜合征的癥狀在發(fā)生腦外傷后10～14天內自行緩解，部分可持續(xù)到數(shù)周。mTBI后出現(xiàn)PTS是導致患者生活質量下降的主要原因。與腦外傷急性期治療不同的是，目前PTS尚缺乏公認有效的治療和干預措施，現(xiàn)行的治療手段并不能有效改善PTS的臨床癥狀。為了提高人們對PTS的認識，本文對PTS的流行病學特點、病理生理學機制、臨床診斷和評估及治療手段(藥物治療和康復治療)等進行歸納和總結，旨在為有效治療PTS提供新思路。

1.流行病學特點

據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有1000萬例TBI病例，其中75%～90%的TBI患者為mTBI，每年由此產生的經濟負擔為170億美元[2]。盡管大部分創(chuàng)傷性腦損傷是輕度損傷，但外傷后數(shù)周至數(shù)月后仍有10%～20%左右的患者出現(xiàn)PTS相關癥狀，其中3%～5%會出現(xiàn)持續(xù)性PTS。近年來，PTS患者發(fā)病率大幅度升高，給家庭、單位和社會帶來沉重的經濟負擔。

2.危險因素

PTS是一種神經心理障礙疾病，生理、心理和社會因素均可導致PTS。PTS的危險因素包括年齡、女性、既往腦震蕩病史、基線學習障礙、偏頭痛病史、心境和情感障礙病史等。Meares等[3]研究發(fā)現(xiàn)，外傷前有焦慮、抑郁等精神障礙病史及創(chuàng)傷后5天內出現(xiàn)創(chuàng)傷后應激障礙對3個月后發(fā)生PTS具有預測價值。此外，Ponsford等[4]指出精神或軀體形式障礙病史、焦慮狀態(tài)、生活應激事件和疼痛等是PTS的預測因子。其他潛在的危險因素包括垂體功能障礙和生長激素釋放減少、前庭功能障礙、睡眠障礙和慢性疼痛綜合征等[5～8]。PTS可繼發(fā)于任何損傷程度的TBI，與腦損傷的嚴重程度無關，但大部分PTS繼發(fā)于輕度TBI(格拉斯哥昏迷評分13～15分)。

3.病理生理學機制

目前PTS的發(fā)病機制尚未清楚。有研究者認為PTS是一種由腦損傷引起的結構性和生物化學損傷性疾病，亦有研究者認為PTS起源于心理因素，多種機制共同促進PTS發(fā)生[9]。PTS引起的結構性和生物化學損傷主要包括軸索損傷、微血管損傷、氣泡形成、腦血流破壞、線粒體功能障礙和腦代謝障礙等。彌漫性軸索損傷是PTS導致認知功能障礙的病理基礎[10]。軸突神經絲組織的破壞會損害軸突運輸，導致軸突腫脹，Wallerian變性和橫斷。興奮性神經遞質乙酰膽堿、谷氨酸和天冬氨酸的釋放，以及自由基的產生可能導致繼發(fā)性損傷。在沒有直接頭部損傷的情況下，動能可能通過血管系統(tǒng)轉移到大腦從而導致TBI，從而引起PTS。

外傷引起神經元和突觸膜突然被拉伸，導致興奮性氨基酸(EAAs)如谷氨酸和天冬氨酸等廣泛釋放[11]，從而影響神經元離子穩(wěn)態(tài)。創(chuàng)傷后細胞離子紊亂導致線粒體鈣超載[12]，內膜通透性改變，引起線粒體功能異常、氧化磷酸化解耦、活性氧(ROS)產生過量，最終導致線粒體腫脹和功能障礙[13]。EAAs可激活小膠質細胞，從而釋放一系列免疫因子，如ROS、活性氮、炎性細胞因子和其他興奮性神經遞質等，這種“免疫-毒性反應”進一步破壞線粒體功能[14]。小膠質細胞的功能是清除病原體和受損的腦組織，如果興奮性氨基酸持續(xù)增加，腦組織會產生慢性炎癥。除軸突外，灰白質交界處的血管也受到損傷[15]。隨著受損微血管范圍逐漸擴大，局部腦血流量/灌注減少，受損的腦組織缺氧，依賴氧分壓的線粒體功能進一步下降[16]。由于上述機制導致氧供減少，線粒體功能衰竭，氧化磷酸化停止，三磷酸腺苷(ATP)總能量生成明顯減少。為了啟動受損腦組織的修復過程，腦組織需要更多的能量。由此可見，mTBI可引起腦組織能量生成減少、腦代謝減慢等病理生理變化[17]。腦代謝減慢影響大腦的活化，從而降低長時程增強和學習能力，并降低神經可塑性[18]。同時由于代謝減慢降低了突觸易化和神經遞質釋放，神經營養(yǎng)因子(如腦源性神經營養(yǎng)因子，BDNF)分泌亦減少[19]。此外，大腦活化降低也會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節(jié)，對突觸可塑性、認知功能和情感產生深遠影響[20]。

4.臨床表現(xiàn)

PTS臨床癥狀主要表現(xiàn)為認知功能損害(記憶力、注意力和專注力下降)、軀體癥狀(頭痛、疲勞、失眠、頭暈、耳鳴、對聲和光敏感)和情感障礙(抑郁、焦慮和煩躁)等。PTS的癥狀與自主神經系統(tǒng)損傷相關。自主神經系統(tǒng)損傷導致腦血流量、血壓和心率調節(jié)紊亂，從而出現(xiàn)頭暈、頭痛、意識障礙、注意力不集中、直立不耐受等癥狀。此外，腦外傷后腦血流增加可導致頭痛、視力改變和頭暈等，并出現(xiàn)運動不耐受。迷走神經束損傷引起心率變異，導致運動期間血壓和心率的不成比例增加，引起早期疲勞。腦外傷后眩暈和/或頭暈可歸因于多種情況，可能是迷路病或前庭偏頭痛功能障礙、慢性主觀頭暈或焦慮、或mTBI直接影響神經等多因素導致的綜合結果[21]。

5.診斷和評估

目前關于PTS的臨床診斷主要基于主訴癥狀和問卷評估。根據(jù)DSM-IV臨床診斷標準，PTS是指存在注意力或記憶力等認知障礙，并包括以下至少3項以上癥狀：①疲勞；②睡眠障礙；③頭痛；④頭暈；⑤易怒；⑥情感障礙；⑦淡漠或性格改變≥3個月。大部分患者的癥狀往往在外傷后7～10天恢復，不需要進一步評估。初始評估包括詳細的病史詢問、體格檢查和神經心理量表測評。需要重點檢查的項目包括精神狀態(tài)、顱神經(包括視力)、平衡功能、肌力、本體感覺、深淺感覺和反射等。如果患者在腦外傷后1個月癥狀還持續(xù)存在，則建議行影像學檢查[22]。傳統(tǒng)的計算機斷層掃描(CT)和MRI等影像學檢查對PTS病理生理改變的檢出敏感性較差。隨著新技術的不斷發(fā)展，越來越多研究以新的影像學手段評估PTS。彌散張量成像可以顯示軸索損傷和繼發(fā)性神經膠質增生與局部微血管損傷。磁共振灌注/動態(tài)磁敏感成像可顯示全腦和局部腦血流量(CBF)和腦血容量(CBV)的變化[23]。fMRI通過工作記憶網絡激活增加、工作記憶網絡外部區(qū)域募集及特定記憶網絡功能連接減少等顯示工作記憶資源的激活和分配異常。數(shù)字腦電圖可識別腦電生理功能障礙和神經功能障礙[24]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)可檢測局部腦代謝，識別低代謝和高代謝區(qū)域。單光子發(fā)射CT(SPECT)可對局部CBF進行粗略評估，顯示低灌注區(qū)域[25]。

6.治療與管理

6.1 藥物治療 PTS患者常常因為本身的共病和PTS相關癥狀(如抑郁狀態(tài))而接受各種非適應證藥物治療和心理干預，最常用的藥物是抗抑郁藥。研究表明，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可有效減輕抑郁癥狀和改善認知功能[26]。新型抗抑郁藥可影響去甲腎上腺素、血清素和多巴胺水平，目前關于新型抑郁藥的研究仍然較少?？鼓憠A能藥物可能改善TBI患者認知功能，尤其是記憶力，但由于嚴重的不良反應限制了其在臨床的推廣。治療偏頭痛的藥物對頭痛、記憶障礙和頭暈等癥狀有一定的改善。非甾體消炎藥(non-steroidal anti-drugs,NSAIDs)可影響慢性神經炎癥，可減輕頭痛癥狀。然而目前美國FDA尚未批準任何藥物用于治療PTS相關的神經精神癥狀。

6.2 前庭物理治療(Vestibular physical therapy,VPT) VPT是物理治療的亞專科，適用于眩暈和平衡障礙的患者。有研究指出，外傷后早期進行VPT訓練可減輕頭暈和平衡障礙癥狀[27]，此外研究進一步表明，能在家中配合進行VPT鍛煉可更好促進前庭功能康復。然而，目前尚無VPT用于持續(xù)性PTS的相關研究。

6.3 認知康復治療(Cognitive rehabilitation) 認知康復目的旨在促進認知功能(注意力、記憶力、執(zhí)行能力)康復，通過康復治療代償缺損的功能。目前關于認知康復的機制尚未明確，有研究者認為認知康復可能與神經可塑性和突觸再生相關。另有研究指出，認知康復可改善注意力和提高日常生活能力，而對認知功能其他領域作用效果有限[28]。

6.4 認知行為治療(Cognitive behavioral therapy,CBT) CBT是一種專注于研究思維、情感和行為之間關系的治療模式。CBT通過尋找不合理認知導致的心理問題，開發(fā)新的思維模式改變患者對自我、他人和環(huán)境的看法和態(tài)度，從而達到改善心理問題的目的。研究表明，早期應用CBT可能可改善PTS軀體癥狀，對焦慮和抑郁也有一定療效[29]。還有研究表明，mTBI早期(受傷后6周內)進行CBT可促進患者康復，并預防遠期癥狀[30]。然而，目前關于CBT治療PTS的病理生理學機制尚未清楚。

6.5 正念減壓干預(Mindfulness-based interventions and relaxations,MSBR) 正念訓練包括學習控制注意力和培養(yǎng)對思維、情感和身體感覺的即時意識。訓練的重點旨在提高自我評價，減少對自我認知的負面情緒。有研究表明MSBR訓練可改善患者生活質量和自我評價[31]。然而，另有研究表明減壓法并不能減少PTS發(fā)生，甚至可能增加PTS的發(fā)病率[32]。

6.6 高壓氧治療(Hyperbaric oxygen therapy，HBOT) 高壓氧治療PTS的機制包括：①修復線粒體功能：HBOT可在細胞水平增強線粒體功能改善細胞代謝，減少細胞凋亡，減輕氧化應激，并增加神經營養(yǎng)因子和提高一氧化氮的水平。HBOT能修復線粒體功能，這是PTS后功能康復的關鍵所在。②促進血管生成：HBOT通過誘導血管生成，改善局部血液循環(huán)，從而促進神經和突觸再生。③改善全腦和局部的腦血流量(CBF):HBOT不僅可通過促進新生血管改善局部腦血流量，還可改善全腦循環(huán)。④抗炎：HBOT可以減輕炎癥反應，減少小膠質細胞增生和星形膠質細胞增生反應，改善血腦屏障的完整性。⑤改善腦代謝：由于血流量和氧合作用增加，大腦新陳代謝加快。⑥促進血液中氣泡清除(爆炸傷)：HBOT通過壓力作用和組織氧合化作用促進潛水或醫(yī)源性空氣栓塞氣泡的吸收。HBOT以PTS的病理生理過程作為治療靶點，通過升高氧氣壓力提高組織溶解氧水平，激活強大的先天修復機制，從而促進神經功能康復[33]。HBOT不良反應主要是輕度可逆性中耳氣壓傷(發(fā)生率為2%～3%)，是一種相對安全有效的治療手段。

6.7 有氧運動(Aerobic Exercise) 腦外傷后適當有氧鍛煉可促進PTS恢復。體育鍛煉可促進神經認知功能恢復和減輕相關癥狀，其作用機制可能包括以下兩個方面[34]：①PTS患者進行適當有氧運動鍛煉可調節(jié)CBF，促進正常CBF恢復。②有氧運動可上調BDNF，促進神經和突觸再生，增加神經可塑性。因此，有氧運動在改善PTS癥狀可能具有獨特的效果。

6.8 重復經顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) rTMS是用于量化激活和抑制初級運動皮層、脊神經根、周圍神經運動通路(皮質脊髓束)的一種成熟、有效的技術。研究表明，患者接受rTMS治療4周后PTS癥狀有輕度改善[35]。目前rTMS治療PTS的確切機制尚未明確。有研究者認為rTMS可能通過刺激神經干細增殖和分化、增加神經可塑性，從而改善PTS相關癥狀[36]。

綜上所述，PTS是指繼發(fā)于創(chuàng)傷性腦損傷后的一種常見癥狀癥候群，最常見的癥狀包括頭痛、頭暈、認知損害和心理障礙等，目前尚缺乏特效的治療方法。目前大部分療法是對癥治療，缺乏針對病理生理學機制作為靶點的治療手段。HBOT以持續(xù)性PTS的病理生理學機制作為治療靶點，從而增加神經可塑性，是治療PTS安全有效的新方法。以有氧運動為基礎的康復治療和rTMS為PTS的治療提供了新的方向。腦代謝成像和認知功能的關系有望成為評估PTS治療效果的客觀評估依據(jù)。