常成成，魏 聰

(1. 河北以嶺醫(yī)藥研究院， 國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，石家莊 050035； 2. 河北以嶺醫(yī)院，石家莊 050035； 3. 絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050035；4. 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，石家莊 050035)

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，脈絡(luò)系統(tǒng)是人體營(yíng)衛(wèi)氣血津液交會(huì)生化、濡養(yǎng)臟腑四肢百骸的載體。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)在以“脈”為獨(dú)立臟腑組織器官奇恒之腑的研究基礎(chǔ)上，結(jié)合《靈樞·脈度》“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”等論述，將中醫(yī)之“脈”的物質(zhì)研究實(shí)體與西醫(yī)血管系統(tǒng)中的大、中、小血管直至微血管相結(jié)合，提出脈絡(luò)與血管系統(tǒng)具有解剖結(jié)構(gòu)的同一性，并在此基礎(chǔ)上提出以現(xiàn)代血管系統(tǒng)為主體研究對(duì)象，融合了中醫(yī)氣血相關(guān)理論的“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”概念[1-2]。廣義的脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病變被認(rèn)為是臨床多種疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，研究對(duì)象涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心腦血管病、周圍血管病變等多種嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病[1-3]。

1 脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病之共性病變機(jī)制

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，脈絡(luò)不僅是輸送濡養(yǎng)五臟六腑精微物質(zhì)及血液的通道，同時(shí)具有作為獨(dú)立臟腑奇恒之腑的特異生理功能、物質(zhì)代謝特點(diǎn)及病理改變[1]。五臟六腑各有所主，各司其職，功能各異，因此不同臟腑組織之脈絡(luò)具有各自的特異性，表現(xiàn)在不同臟腑的脈絡(luò)在發(fā)生損傷時(shí)往往體現(xiàn)出不同的疾病特點(diǎn)。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，若損于心絡(luò)則常見(jiàn)于冠心病心肌梗死后無(wú)再流等諸類疾病；損于腦絡(luò)則引發(fā)腦卒中缺血性腦病等；而糖尿病并發(fā)癥則涉及多個(gè)臟器組織的脈絡(luò)損傷，如糖尿病腎病、糖尿病足等。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，雖然脈絡(luò)的臟腑歸屬特異性造成了不同臟腑的脈絡(luò)病變，但從脈作為獨(dú)立的臟腑而言，不同臟腑的脈絡(luò)病變?cè)诎l(fā)病規(guī)律及病理特點(diǎn)上當(dāng)具有一定的相似性。

在目前的脈絡(luò)學(xué)說(shuō)研究當(dāng)中，以脈絡(luò)瘀阻瘀塞造成的臟腑組織失于濡養(yǎng)為首要特征的“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”是其重要的研究?jī)?nèi)容之一，該類疾病與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中以微血管結(jié)構(gòu)和功能損傷造成的組織微環(huán)境缺血為特征的多種系統(tǒng)疾病有相通之處。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)基于脈絡(luò)-血管系統(tǒng)的相關(guān)性，將脈絡(luò)逐級(jí)細(xì)分至末端的孫絡(luò)與血管末端之微血管在解剖形態(tài)和生理功能上進(jìn)行結(jié)合研究，提出實(shí)現(xiàn)對(duì)病變區(qū)域的“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)，可能是該類疾病治療的共性干預(yù)途徑[2-4]。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，孫絡(luò)是絡(luò)脈末端維持人體營(yíng)養(yǎng)代謝的最小功能單位，主持營(yíng)衛(wèi)相互貫通，交會(huì)生化，具有結(jié)構(gòu)上的網(wǎng)絡(luò)性、分布的彌散性、氣血流動(dòng)的雙向性和緩行性等特點(diǎn)，經(jīng)脈中的氣血通過(guò)孫絡(luò)充盈灌注臟腑四肢百骸，發(fā)揮滲灌氣血、濡潤(rùn)營(yíng)養(yǎng)、物質(zhì)代謝的功能，對(duì)維持人體氣血津液轉(zhuǎn)化、信息調(diào)控等發(fā)揮著重要作用[5]。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，孫絡(luò)的一些常見(jiàn)病理表現(xiàn)與現(xiàn)代微血管病變有密切相似之處，如孫絡(luò)瘀阻與微血管血流緩慢瘀滯、血液細(xì)胞聚集、白微栓形成，孫絡(luò)絀急與微血管的高緊張狀態(tài)、血管痙攣，孫絡(luò)疏失與微血管萎縮退變、血流緩慢或停止，孫絡(luò)滋生與病理性微血管數(shù)量增多等[6]。需要指出的是，雖然脈絡(luò)學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)孫絡(luò)與微血管之間的相關(guān)性，但認(rèn)為二者具有完全的等同性。孫絡(luò)屬于中醫(yī)概念具有氣血的相關(guān)性，目前只是將孫絡(luò)的一部分研究領(lǐng)域集中于微血管，以微血管的生理病理變化作為孫絡(luò)物質(zhì)研究基礎(chǔ)的一部分?，F(xiàn)代研究證實(shí)，在心、腦、糖、腎等多個(gè)系統(tǒng)疾病中均存在共性的微血管病理改變[7-8]。因此，從脈絡(luò)學(xué)說(shuō)“孫絡(luò)-微血管”角度出發(fā)或許能夠?qū)ふ业皆擃惣膊⌒碌闹委煷胧?，而目前卻沒(méi)有專一的微血管保護(hù)藥物對(duì)這一共性病理改變實(shí)施有效干預(yù)。目前，以著名絡(luò)病學(xué)醫(yī)家吳以嶺院士為首的國(guó)家973項(xiàng)目“基于心腦血管病變的脈絡(luò)理論與實(shí)驗(yàn)研究”，證實(shí)了通心絡(luò)膠囊能夠通過(guò)多種途徑保護(hù)微血管的主要結(jié)構(gòu)——微血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)微血管的保護(hù)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)心、腦、糖、腎等多個(gè)系統(tǒng)缺血難治性疾病的有效治療。該方以益氣活血、搜風(fēng)解痙、祛瘀通絡(luò)為組方原則，方含人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸棗仁(炒)、冰片等。

2 通心絡(luò)“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)在心、腦、糖疾病中的應(yīng)用

2.1 心肌梗死無(wú)再流與“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，絡(luò)脈瘀(阻)塞是心肌梗死后無(wú)再流發(fā)生的重要病機(jī)。脈絡(luò)營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化失常，氣血津液代謝紊亂，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀互阻壅滯脈絡(luò)，脈絡(luò)不通心臟無(wú)以氣血溫煦濡養(yǎng)，發(fā)為胸痹、心痛、真心痛等病癥。通心絡(luò)在該病的治療中取得了顯著的臨床效果。隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)證明，通絡(luò)藥物通心絡(luò)能夠顯著縮小ST段抬高心肌梗死緊急PCI術(shù)后心肌無(wú)復(fù)流及梗死面積[9]，證實(shí)其臨床的有效性。在體實(shí)驗(yàn)顯示，在豬心肌梗死/再灌注模型研究中發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊通過(guò)環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)通路增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及NO的生物利用度，保護(hù)再流與無(wú)再流區(qū)微血管屏障功能，降低血管滲透性，抑制炎癥、凋亡和組織細(xì)胞水腫等，減輕心肌缺血/再灌注損傷[10]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，通心絡(luò)可通過(guò)激活ERK激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(MEK/ERK)通路，促進(jìn)缺氧-復(fù)氧時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞自噬，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[11]；通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)，誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)，缺氧誘導(dǎo)因子-2α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(HIF-2α/VEGF)表達(dá)降低，缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥氧化損傷[12]；通過(guò)PI3K/Akt/ HIF途徑誘導(dǎo)eNOS表達(dá)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[13]，并通過(guò)保護(hù)細(xì)胞間緊密連接，維持細(xì)胞屏障功能的完整性[14]。大量研究證實(shí)，通心絡(luò)通過(guò)顯著的內(nèi)皮保護(hù)作用進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì) “孫絡(luò)-微血管”的保護(hù)，是該藥在心肌梗死無(wú)再流治療中發(fā)揮作用的重要機(jī)制。

2.2 腦梗死與“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腦梗死發(fā)生的病因病機(jī)為腦之脈絡(luò)瘀塞，脈絡(luò)瘀塞則腦中瘀毒物質(zhì)蓄積，損傷腦之脈絡(luò)形體，脈絡(luò)末端氣血供給、津血互換、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，引起腦之氣絡(luò)失養(yǎng)、腦神失用。這與西醫(yī)學(xué)關(guān)于腦梗死是由于缺血因素導(dǎo)致急驟發(fā)作的局灶半球腦功能障礙的認(rèn)識(shí)是一致的。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腦梗死的治療關(guān)鍵在于疏通腦之脈絡(luò)，并提出“缺血區(qū)微血管保護(hù)-腦梗死治療新靶點(diǎn)”[15]，而通心絡(luò)顯著的內(nèi)皮保護(hù)作用可能為該病的治療提供借鑒?；A(chǔ)研究證實(shí)，通心絡(luò)可顯著增加缺血側(cè)腦組織微血管密度，促進(jìn)腦缺血后微血管新生，增加缺血腦組織的血流灌注量[16]，改善缺血后腦皮質(zhì)微血管超微結(jié)構(gòu)，從多途徑改善對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)模型大鼠腦缺血微血管的損傷[17]。在腦缺血-再灌損傷模型大鼠中，通心絡(luò)能減輕神經(jīng)功能缺損，減少腦水腫，縮小腦梗死面積，改善線粒體呼吸鏈功能，抑制腦組織超氧化物歧化酶(SOD)含量的降低及丙二醛(MDA)含量的升高[18]。最近的研究顯示，通心絡(luò)通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用來(lái)減輕腦微循環(huán)障礙，進(jìn)而改善腦部缺血性損傷，而這一作用與調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、降低內(nèi)皮素-1(ET-1)表達(dá)以及抑制ICAM-1和P-選擇素表達(dá)有關(guān)[19]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果為通心絡(luò)膠囊在臨床腦部缺血性疾病的使用奠定了基礎(chǔ)。

2.3 糖尿病并發(fā)癥與“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病、糖尿病足發(fā)生時(shí)腎臟或者周圍微血管損傷同樣是不容忽視的重要病理改變。因此，從“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)角度對(duì)該類疾病的進(jìn)行干預(yù)應(yīng)是臨床可行的治療策略。目前的研究證實(shí)，通心絡(luò)膠囊在糖尿病腎病及糖尿病足的治療中，其明顯的微血管保護(hù)作用對(duì)改善相關(guān)癥狀具有明顯的治療效果。

2.3.1 糖尿病腎病與“孫絡(luò)-微血管”保護(hù) 脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，糖尿病腎病臨床上呈現(xiàn)出進(jìn)行性發(fā)展、易滯易瘀、遷延難愈的特點(diǎn)，與病邪傷及脈絡(luò)導(dǎo)致的易滯易瘀、易入難出、易積成形的發(fā)病特點(diǎn)相一致。糖尿病腎病病因包括糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、大量細(xì)胞因子激活(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等)及遺傳因素等，上述多種因素導(dǎo)致以微血管為主體的腎小球發(fā)生損傷、硬化、間質(zhì)纖維化、高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)，是導(dǎo)致腎臟功能減退的重要原因，也是該類疾病的重要特征[20]。因此脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，實(shí)現(xiàn)對(duì)腎絡(luò)-微血管的保護(hù)，進(jìn)而改善腎小球功能是該疾病治療的可行治療策略。同樣通心絡(luò)膠囊顯著的微血管保護(hù)作用在該疾病的治療中同樣得到重要體現(xiàn)。研究顯示，通心絡(luò)膠囊可能通過(guò)改善miR-21誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化以改善腎臟功能和結(jié)構(gòu)[21]；抑制腎組織eNOS蛋白表達(dá)，減少腎組織NO的含量，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體Flt1的過(guò)度表達(dá)，從而改善早期糖尿病腎病大鼠的高濾過(guò)狀態(tài)，抑制尿蛋白的排出[22-23]；通過(guò)下調(diào)腎組織中AngⅡ的表達(dá)，抑制異?；罨哪I素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[24]。在糖尿病腎病后期，通心絡(luò)膠囊可有效提高腎組織局部NO水平和 ET-1含量，改善糖尿病腎病中后期腎小球低濾過(guò)，進(jìn)而保護(hù)腎臟，改善腎功能[25]。

2.3.2 糖尿病足與“孫絡(luò)-微血管”保護(hù) 脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)閉阻亦是糖尿病足的發(fā)病關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究顯示，該病的發(fā)展過(guò)程中伴隨著明顯的微血管病理?yè)p傷特征，如高血糖、高纖維蛋白原血癥等導(dǎo)致足部微血管發(fā)生血液黏性增高，血流變慢，血管收縮，血液流變學(xué)異常，大量微小血栓形成，紅細(xì)胞變形能力降低，加劇微循環(huán)障礙，局部組織缺氧，加重糖尿病足發(fā)展[26]。而在糖尿病足的常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用通心絡(luò)膠囊能夠顯著降低血黏度、改善感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度[27]。在糖尿病足大鼠模型中，通心絡(luò)膠囊能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙，使eNOS表達(dá)增加，ET及iNOS表達(dá)減少[28]。 同時(shí)通心絡(luò)可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，促使糖尿病足大鼠的新生血管形成[29]。

3 總結(jié)

微血管病變是心肌梗死后無(wú)再流、腦梗死及糖尿病并發(fā)癥時(shí)共同存在的病理特征，也是制約該類疾病治療的重要瓶頸。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)根據(jù)該類疾病的共性規(guī)律，結(jié)合中醫(yī)整體觀念將脈作為獨(dú)立的臟腑組織進(jìn)行深入研究，從“脈”之共性角度將上述多種現(xiàn)代疾病統(tǒng)歸于一類疾病即脈絡(luò)血管系統(tǒng)病，探討其共性發(fā)病機(jī)制，提出孫絡(luò)-微血管概念，將微血管功能包含于孫絡(luò)范疇之內(nèi)，尋找該類疾病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)共性病理基礎(chǔ)——微血管病變，進(jìn)而提出通絡(luò)保護(hù)孫絡(luò)-微血管措施有效治療該類疾病。研究證實(shí)，通心絡(luò)膠囊作為通絡(luò)保護(hù)孫絡(luò)-微血管的代表性方劑，能夠通過(guò)不同的途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而保護(hù)微血管是其在上述疾病治療中均能夠發(fā)揮療效的關(guān)鍵。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)針對(duì)多種疾病采取共性的“孫絡(luò)-微血管”干預(yù)策略，頗類于中醫(yī)異病同治之概念，對(duì)多種難治性疾病的臨床診治具有重要參考價(jià)值，同時(shí)也為以中醫(yī)為主體的中西結(jié)合研究提供一定的思路。