容曉瑩 綜述 曾 鴻 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是由于羊水進(jìn)入母體循環(huán)引起呼吸循環(huán)衰竭、凝血功能障礙等病理改變的產(chǎn)科特有的嚴(yán)重綜合征，是產(chǎn)科最致命的并發(fā)癥之一[1]，即使在發(fā)達(dá)國家，AFE依然是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因[2]。在我國，AFE是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的三大死因之一[3]。由于該病的預(yù)防和治療都存在著很大的困難，一旦發(fā)病，病情兇險(xiǎn)，病死率高，發(fā)生AFE的圍產(chǎn)兒即使存活，接近50%也會(huì)殘留神經(jīng)系統(tǒng)方面的后遺癥[4]。近年來，通過早期警戒、高度懷疑、迅速診斷、積極多科室合作救治，AFE所致不良結(jié)局已有明顯改善。本文對圍術(shù)期AFE的救治與麻醉管理進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AFE的發(fā)病機(jī)制

迄今為止AFE發(fā)病機(jī)制尚不完全明了。最早認(rèn)為AFE的發(fā)生主要是羊水及其有形成分進(jìn)入母血中，引起肺血管栓塞和痙攣所致。近年研究顯示約1/4的AFE患者尸檢時(shí)血液循環(huán)中未能檢測到羊水有形成分[5]，在未發(fā)生AFE的正常分娩產(chǎn)婦血液中也能檢測到胎兒組織和羊水成分如胎兒鱗狀上狀上皮，改變傳統(tǒng)認(rèn)識。

目前對AFE發(fā)病機(jī)制較普遍認(rèn)可的推測是羊水(包括胎兒組織)進(jìn)入母體循環(huán)，敏感母體發(fā)生補(bǔ)體激活、炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而引起一系列嚴(yán)重的病理生理變化和與過敏性休克相似的臨床表現(xiàn)。還有“免疫風(fēng)暴(immunologic storm)”學(xué)說[6]，認(rèn)為孕婦的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，當(dāng)羊水進(jìn)入母體循環(huán)后解除了機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，引起免疫風(fēng)暴級聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生AFE的一系列臨床表現(xiàn)。

2 AFE的臨床表現(xiàn)及診斷

典型AFE多發(fā)生在產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后30 min內(nèi)，突然出現(xiàn)“低氧血癥、低血壓、凝血功能障礙”三聯(lián)征，部分AFE起病時(shí)機(jī)和臨床表現(xiàn)并不典型。Clark等[5]的研究顯示，AFE臨床表現(xiàn)發(fā)生概率從高到低依次為低血壓、呼吸抑制、發(fā)紺(100%)，急性胎兒窘迫(50%～100%)，心臟驟停(30%～87%)和呼吸困難(48%～72%)，約50%發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)(22%～83%)。少數(shù)患者以凝血功能障礙為唯一表現(xiàn)[7～9]。AFE前驅(qū)癥狀主要表現(xiàn)呼吸急促、憋氣、胸痛、發(fā)冷、頭暈、心慌、指端針刺感、惡心和嘔吐，從發(fā)病到衰竭進(jìn)展迅猛[4](多在4小時(shí)內(nèi))，故對既往無心臟病史，突發(fā)上訴臨床癥狀的孕產(chǎn)婦均應(yīng)警惕AFE的可能。由于AFE患者死亡多發(fā)生于起病5小時(shí)以內(nèi)，越早搶救，成功率越高[10]。識別其前驅(qū)癥狀，盡早明確診斷，有利于提高搶救成功率。目前國內(nèi)外采用較多的標(biāo)準(zhǔn)主要有以下2個(gè)。

英國產(chǎn)科監(jiān)督部門(UK Obstetric Surveillance System，UKOSS)提出，其他病因無法解釋且滿足以下條件之一即可診斷AFE[11]：①孕產(chǎn)婦急性衰竭伴以下至少1項(xiàng)，包括前驅(qū)癥狀(乏力、麻木、煩躁、針刺感)，呼吸短促，急性胎兒窘迫，心律失常或心臟停搏，凝血障礙，抽搐，低血壓，產(chǎn)婦出血(不包括沒有早期凝血功能障礙或沒有心肺功能障礙的情況)；②尸檢肺內(nèi)找到胎兒鱗狀上皮或毛發(fā)。

美國采用的國際AFE登記診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，在擴(kuò)張宮頸或清宮術(shù)、分娩過程中、剖宮產(chǎn)或產(chǎn)后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)以下情況[11]：①突發(fā)低血壓或心臟驟停；②急性缺氧，如呼吸困難、發(fā)紺、呼吸抑制；③凝血障礙，如實(shí)驗(yàn)室證據(jù)有血管內(nèi)凝血因子消耗或溶纖或嚴(yán)重的出血，且無法找到其他可能的原因來解釋。該標(biāo)準(zhǔn)特別提到需與AFE鑒別的疾病包括肺血栓，空氣栓塞，藥物引發(fā)的過敏性反應(yīng)，麻醉并發(fā)癥(全身麻醉或高位硬膜外阻滯)，心肌梗死，心律失常，心肌病，主動(dòng)脈夾層，胃內(nèi)容物誤吸，局部麻醉藥物反應(yīng)，輸血反應(yīng)，敗血癥，產(chǎn)科并發(fā)癥(產(chǎn)后出血、子宮破裂、胎盤早剝、子癇)。

圍術(shù)期AFE主要針對剖宮產(chǎn)術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)的羊水栓塞，診斷標(biāo)準(zhǔn)同上。AFE發(fā)生在產(chǎn)房約占80%，剖宮產(chǎn)術(shù)中約占19%[12]。年齡30～39歲行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦AFE的發(fā)生率(17/10萬)高于15～29歲(8/10萬)[13]。圍術(shù)期AFE也是麻醉醫(yī)師今后將面臨的巨大挑戰(zhàn)。鑒于AFE病程進(jìn)展迅速，一旦觀察到產(chǎn)婦呼吸、循環(huán)改變(如突發(fā)性呼吸困難、低血壓、低氧血癥和抽搐等癥狀)，應(yīng)立即與產(chǎn)科醫(yī)師溝通，觀察產(chǎn)婦的體征和病情變化，這是判斷AFE不同病理生理階段的重要依據(jù)，對指導(dǎo)后續(xù)治療、提高救治成功率至關(guān)重要。

3 圍術(shù)期AFE的治療

圍術(shù)期一旦發(fā)現(xiàn)AFE的前驅(qū)癥狀或高度懷疑時(shí)，應(yīng)該積極采取邊診斷、邊治療的措施，如果發(fā)生心跳呼吸驟停，立即啟動(dòng)美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)心肺復(fù)蘇指南推薦的心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation,CPR)流程。與產(chǎn)科醫(yī)師更多地關(guān)注?？铺幚聿煌?，麻醉醫(yī)師更擅長于維持呼吸、循環(huán)功能，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，提供液體復(fù)蘇和逆轉(zhuǎn)重要器官功能損害等，所以專業(yè)技能嫻熟的麻醉醫(yī)師可以在AFE的救治過程中起重要作用。

3.1 呼吸支持

孕產(chǎn)婦由于氧儲(chǔ)備能力下降，代謝需求增加，與其他患者相比更易出現(xiàn)低氧血癥，張躍明等[14]回顧性研究AFE的臨床表現(xiàn)，64%患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難。由于氣體交換異常是導(dǎo)致全身多器官損傷尤其是腦死亡的重要原因，故早期通氣支持十分重要。

剖宮產(chǎn)術(shù)多為椎管內(nèi)麻醉，應(yīng)第一時(shí)間迅速面罩吸入高濃度氧(100%純氧)，呼叫助手，迅速準(zhǔn)備氣管插管工具，同時(shí)保證母兒重要器官氧供。由于孕婦氣道易出現(xiàn)黏膜水腫、充血和分泌物增多等現(xiàn)象，導(dǎo)致氣管內(nèi)插管難度增加，故應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)師迅速實(shí)施氣管插管，盡早氣管插管是搶救成功的關(guān)鍵之一[15]。有心跳驟停的AFE產(chǎn)婦在氣管插管完成后，供氧時(shí)應(yīng)考慮到AFE患者全身組織器官處于缺血缺氧狀態(tài)，為防止發(fā)生缺血-再灌注損傷，注意盡量避免血氧飽和度過高。Callawy等[16]提出維持血氧飽和度在94%～98%是較為理想的狀態(tài)，既能確保母體與胎兒氧氣供應(yīng)，又能提高復(fù)蘇后神經(jīng)功能恢復(fù)。

3.2 循環(huán)支持

AFE患者發(fā)生心跳驟停時(shí)，應(yīng)在第一時(shí)間做出判斷和實(shí)施CPR，需要注意的是，雖然妊娠晚期孕婦由于子宮壓迫、膈肌上升，對心肺造成不同程度的生理性壓迫，但在對未分娩的AFE孕婦進(jìn)行胸外按壓時(shí)，頻率和深度均應(yīng)與普通患者一樣標(biāo)準(zhǔn)到位，不能因?yàn)轭櫦勺訉m、胎兒而降低按壓要求。2015年AHA推薦，對于妊娠晚期患者，其胸外按壓位置與未妊娠患者一致，位于雙乳頭連線中點(diǎn)。為避免妊娠明顯的子宮壓迫主動(dòng)脈和下腔靜脈，可用手將子宮推向左側(cè)實(shí)施按壓；按壓可多人次交替進(jìn)行，以保證按壓質(zhì)量。

其次，需要盡快建立有效靜脈通道，快速補(bǔ)充有效循環(huán)血容量，包括紅細(xì)胞、冰凍血漿和血小板等血制品。應(yīng)盡快行橈動(dòng)脈及中心靜脈置管，除監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈壓、中心靜脈壓指導(dǎo)輸液及有效快速補(bǔ)液外，還可通過中心靜脈抽取上腔靜脈血以便檢測羊水有形成分，作為診斷依據(jù)。AFE初始階段由于肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為右心功能不全，甚至右心衰竭。在循環(huán)支持治療時(shí)需注意液體入量，適當(dāng)予利尿劑，否則易引發(fā)左心衰竭、肺水腫。AFE患者常需使用血管活性藥物維持血壓，以保證重要臟器血供。多巴酚丁胺、米力農(nóng)兼具強(qiáng)心、擴(kuò)張肺動(dòng)脈的作用，是治療的首選藥物，如多巴酚丁胺200 mg配微量泵至50 ml后以10～20 mg/h靜點(diǎn)。針對肺動(dòng)脈高壓，2016年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)(Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM)針對AFE診斷和處理指南建議使用西地那非、前列環(huán)素以及一氧化氮等特異性舒張肺血管平滑肌的藥物[17]。Moore等[18]報(bào)道成功救治一例38歲心跳驟停AFE患者，針對低血壓使用去甲腎上腺素，增強(qiáng)外周血管張力，泵注速度為0.05～3.3 μg/(kg·min)，根據(jù)血壓調(diào)整，目標(biāo)血壓為收縮壓90 mm Hg以上。

3.3 抗過敏與全身支持治療

AFE發(fā)病機(jī)制雖然尚不明確，但過敏樣反應(yīng)是其中重要環(huán)節(jié)目前已得到普遍認(rèn)可，故而抗過敏治療是AFE重要的急救措施之一[19]，一旦發(fā)現(xiàn)AFE，應(yīng)盡早使用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，如地塞米松20 mg靜脈注射或氫化可的松200～300 mg加入100 ml生理鹽水中靜滴。黃瓊等[20]將住院分娩孕婦分為兩組，試驗(yàn)組10 728例在陰道分娩破膜前10 min或剖宮產(chǎn)手術(shù)前10 min靜脈注射地塞米松10 mg，高危分娩和高危手術(shù)者另靜脈滴注地塞米松10～20 mg，對照組10 812例不用地塞米松，結(jié)果顯示試驗(yàn)組AFE、產(chǎn)后出血、新生兒窒息率均明顯低于對照組，認(rèn)為分娩或手術(shù)前靜脈注射地塞米松可起到預(yù)防AFE的作用，同時(shí)還可降低產(chǎn)后出血和新生兒窒息率，可作為陰道分娩和手術(shù)前的預(yù)防性用藥推廣應(yīng)用。但是反復(fù)使用時(shí)需要注意，激素可能會(huì)使激活的凝血因子不能及時(shí)清除而加重DIC。

此外，AFE患者多合并嚴(yán)重酸中毒，應(yīng)關(guān)注血?dú)夥治觯筛鶕?jù)血?dú)饨Y(jié)果靜點(diǎn)5%碳酸氫鈉糾正酸中毒，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，監(jiān)測尿量及肝腎等重要臟器灌注與功能，選擇無腎功能損害的抗生素積極預(yù)防肺部和宮腔感染，進(jìn)行全身支持治療。

3.4 糾正凝血功能障礙

產(chǎn)科出血的特點(diǎn)是出血部位主要在子宮，AFE由于凝血因子大量消耗，子宮創(chuàng)面大量失血和滲血，極易發(fā)展成有效血容量不足的失血性休克，子宮肌肉需要在足夠的氧合代謝前提下才能完成很好的收縮止血功能，因此，除開放足夠的靜脈通道提供循環(huán)支持和容量復(fù)蘇外，還應(yīng)盡早補(bǔ)充血液制品，在糾正血紅蛋白濃度的前提下快速補(bǔ)充凝血物質(zhì)，如纖維蛋白原、冷沉淀及新鮮冰凍血漿等，不必等待實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。2016年SMFM針對AFE診斷和處理指南建議按照紅細(xì)胞、血漿、血小板比例1∶1∶1輸注血制品[17]，其中1∶1∶1指血制品1單位(U)劑量。Holcomb等[21]的隨機(jī)對照研究選取680例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，比較不同比例輸血結(jié)局，結(jié)果顯示紅細(xì)胞、血漿、血小板比例為1∶1∶1較2∶1∶1止血成功率高，因失血導(dǎo)致死亡明顯減少。Tanaka等[22]采用病例對照研究回顧性分析54例AFE合并凝血功能障礙，輸注血漿/紅細(xì)胞比例≥1的患者比例死亡組為40.9%(9/22)，明顯低于存活組(90.6%,29/32)，指出對AFE合并凝血功能障礙者，輸注血漿/紅細(xì)胞比例≥1與高存活率有關(guān)。目前不同AFE專家共識均指出盡早使用紅細(xì)胞、血漿和血小板比例為1∶1∶1的積極復(fù)蘇可以改善病情結(jié)局，推薦使用紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿替代肝素改善凝血功能[23～26]。此外，AFE患者保守治療無效或出現(xiàn)難以控制的產(chǎn)后大出血且血液不凝者，應(yīng)果斷切除子宮，以阻斷羊水繼續(xù)進(jìn)入母體血液循環(huán)，同時(shí)切斷出血途徑，防止凝血功能進(jìn)一步惡化，以增加搶救成功率。

3.5 終止妊娠

如果AFE導(dǎo)致的循環(huán)衰竭發(fā)生在胎兒娩出前，胎兒循環(huán)在母體循環(huán)停滯后即已喪失，為挽救子宮內(nèi)瀕臨死亡的胎兒，應(yīng)盡可能采取緊急剖宮產(chǎn)等手段將其快速娩出。Katz等[27]回顧性分析188例行CPR后剖宮產(chǎn)術(shù)存活的嬰兒，其中61例可以準(zhǔn)確判斷孕產(chǎn)婦心跳驟停到胎兒娩出的時(shí)間間隔。這61例新生兒中，7%在孕產(chǎn)婦心跳驟停5 min之內(nèi)分娩，沒有任何神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，93%在孕產(chǎn)婦心跳驟停15 min內(nèi)分娩，多有神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，提出圍死亡期剖宮產(chǎn)(perimortem cesarean delivery，PMCD)，指孕婦發(fā)生循環(huán)呼吸驟停時(shí)及此后片刻內(nèi)進(jìn)行的剖宮產(chǎn)術(shù)，推薦盡可能在實(shí)施CPR后5 min內(nèi)娩出胎兒，即國內(nèi)外認(rèn)可的“5 min即刻剖宮產(chǎn)”概念。Katz等[28]調(diào)查顯示，28/38(74%)PMCD剖出活產(chǎn)新生兒，其中55%(12/22)的病例中描述分娩后母體的血流動(dòng)力學(xué)狀況得到顯著改善。Einav等[29]的30年的回顧性研究顯示，32%的PMCD有利于胎兒的發(fā)育，并且沒有證據(jù)證實(shí)PMCD有不良事件發(fā)生。2016年SMFM指南[17]推薦，不能在短時(shí)間內(nèi)分娩者，建議以最快速度行緊急剖宮產(chǎn)術(shù)；孕周超過23周的AFE心跳驟停患者，CPR約4 min后仍未恢復(fù)自主循環(huán)，建議實(shí)施緊急剖宮產(chǎn)術(shù)。即刻剖宮產(chǎn)是針對母嬰面臨高度生命威脅的最緊迫手術(shù)，是手術(shù)、麻醉和新生兒團(tuán)隊(duì)與死神的競速，需要高度密切的協(xié)作和熟練的配合。麻醉醫(yī)師作為手術(shù)團(tuán)隊(duì)的重要組成，應(yīng)做到反應(yīng)迅速和處置果斷，盡量選擇起效快、操作方便、蘇醒快的麻醉方式，如全身麻醉，同時(shí)選擇循環(huán)抑制輕的藥物，如依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚、咪達(dá)唑侖等。盡可能在最短時(shí)間內(nèi)創(chuàng)造良好的麻醉?xiàng)l件，以利于手術(shù)快速實(shí)施。

3.6 基于發(fā)病機(jī)制的治療新策略

張華等[30]的研究顯示，足月產(chǎn)婦羊水中組織因子(tissue factor,TF)水平為血液的45倍，而血液中的組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitors,TFPI)水平是羊水的3倍。李少芬等[31]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定正常足月妊娠產(chǎn)婦血漿、羊水、羊水上清液、羊水沉渣中TF抗原水平，結(jié)果顯示羊水沉渣中TF抗原水平最高[(1360±639)ng/L]，認(rèn)為TF可能是AFE引發(fā)DIC的啟動(dòng)因子。TF暴露于血液后，首先與因子Ⅶ、Ⅶa(FⅦ、Ⅶa)結(jié)合而啟動(dòng)血液凝固級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮止血作用，目前臨床已有應(yīng)用重組因子Ⅶa(recombination factor Ⅶ,rFⅦ)成功治療AFE的報(bào)道[32]，進(jìn)一步證實(shí)組織因子的作用。但Leighton等[33]回顧性分析2003～2009年16例使用rFⅦa治療AFE的個(gè)案報(bào)告，其中8例死亡，6例遺留功能障礙，2例治愈，指出DIC、TF水平升高者使用rFⅦ，可能導(dǎo)致過度的彌漫性血栓及多器官功能衰竭，故只有在大量血液成分替代物不能有效止血時(shí)才推薦使用。

C1酯酶抑制劑(C1 esterase inhibitor,C1-INH)是C1酯酶最主要的抑制劑，Tamura等[34]的研究顯示AFE患者血清C1-INH活性[(30.0±1.8)%]明顯低于無AFE的對照組[(62.0±2.0)%，P<0.0001]，AFE死亡病例的C1-INH水平[(22.5±3.4)%]明顯低于非死亡組[(32.0±2.1)%，P<0.05]，提示C1-INH的活性水平可能與AFE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。C1-INH不僅通過抑制補(bǔ)體激活抑制過敏反應(yīng)，還可以改善AFE患者的凝血系統(tǒng)紊亂，對危重患者產(chǎn)生顯著和有益的影響。日本已成功應(yīng)用C1-INH搶救2例AFE[35,36]，在使用C1-INH后子宮收縮明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)C1-INH在AFE發(fā)病機(jī)制中的重要作用。這些新的治療方法仍然是實(shí)驗(yàn)性的，沒有被證明是標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)措施，其應(yīng)用價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

圍術(shù)期一旦發(fā)生無法用其他原因解釋的低氧血癥、心跳驟停、循環(huán)衰竭、凝血功能障礙等一系列反應(yīng)，應(yīng)高度懷疑AFE。一旦懷疑AFE，立刻呼叫團(tuán)隊(duì)開始搶救：①迅速保證氧供，可以面罩、鼻導(dǎo)管給氧，盡快氣管插管呼吸機(jī)正壓通氣，維持血氧飽和度在90%以上；②快速建立有效靜脈通道，由于AFE患者早期低血壓多與心力衰竭有關(guān)，嚴(yán)密監(jiān)測下，盡快應(yīng)用血管活性藥物維持血壓，以保證重要臟器血供，同時(shí)解除肺動(dòng)脈高壓，可應(yīng)用皮質(zhì)激素穩(wěn)定細(xì)胞膜；③救治過程中注意防治多器官功能衰竭，如抗休克同時(shí)注意腎功能保護(hù)，防止腎功能衰竭；④及時(shí)正確應(yīng)用抗感染藥物預(yù)防感染，可以改善預(yù)后；⑤對AFE合并DIC的患者，合理補(bǔ)充紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿可改善患者的預(yù)后。

AFE是發(fā)病機(jī)制尚不明確、早期難以預(yù)測、發(fā)生后難以控制、病死率極高的產(chǎn)科急癥，隨著我國“二孩政策”的開放，高齡孕產(chǎn)婦不斷增加，妊娠合并癥(高血壓、糖尿病)發(fā)生率增加，剖宮產(chǎn)率居高不下，AFE的發(fā)生也有上升的趨勢。近年來，快速反應(yīng)團(tuán)隊(duì)(rapid response team，RRT)已經(jīng)在發(fā)達(dá)國家建立并實(shí)施，2014年被美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)推薦為產(chǎn)科高?；颊?、產(chǎn)科急診管理模式[37]。實(shí)際上，產(chǎn)科RRT借鑒于內(nèi)科心臟驟?；颊叩膿尵龋▓F(tuán)隊(duì)組建與日常團(tuán)隊(duì)演練。產(chǎn)科RRT成員除包括有經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士及產(chǎn)科醫(yī)師外，還應(yīng)包括麻醉科、重癥醫(yī)學(xué)科、輸血科、介入科、外科醫(yī)師(泌尿外科、血管外科)及醫(yī)務(wù)科人員等[38]。經(jīng)常進(jìn)行RRT團(tuán)隊(duì)演練，可有效提高AFE救治的成功率，中國在這條路上任重而道遠(yuǎn)。