戴龍芳，祖恩慧

(浙江大學舟山醫(yī)院婦產科，浙江 舟山 316000)

妊娠期高血壓疾病大約影響2%～10%的孕婦，在產科臨床中是比較常見的疾病。妊娠期高血壓疾病可能導致嚴重的圍產期母體并發(fā)癥，據(jù)報道妊娠期高血壓疾病占工業(yè)化國家的產婦死亡原因的16%[1]。目前已經(jīng)有幾種分類系統(tǒng)來指導醫(yī)生識別和管理嚴重的妊娠期高血壓疾病。妊娠期高血壓疾病可分為妊娠期高血壓，慢性高血壓，先兆子癇-子癇或先兆子癇合并慢性高血壓。由于先兆子癇的嚴重性和多樣性，大多數(shù)臨床研究都比較關注先兆子癇的臨床特征[2-3]。只有少數(shù)研究關注其他妊娠期高血壓疾病，特別是長期預后的研究。幾項研究表明，先兆子癇-子癇病史的患者在以后的生活中，患有慢性高血壓，心血管疾病，腦血管疾病風險較高[4]。另據(jù)報道有妊娠期高血壓疾病的婦女以后患有心血管疾病的風險比沒有妊娠期高血壓疾病的女性高，但低于既往有先兆子癇的女性[5]。終末期腎病是一種慢性腎功能衰竭，需要長期的透析治療或腎移植，這給患者造成了嚴重的經(jīng)濟和生活質量負擔[6]。大多數(shù)慢性腎病患者在尿毒癥綜合征出現(xiàn)之前是無癥狀的。大約2%的先兆子癇女性在妊娠過程中會出現(xiàn)急性腎功能衰竭，但如果沒有慢性腎病病史，幾乎所有患者都會在分娩后康復。Vikse等[7]的研究表明先兆子癇與分娩后的終末期腎病風險高度相關。臺灣最近的一項研究報告稱，患有先兆子癇-子癇以及妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風險較高[8]。目前很少有研究評估其他種類的妊娠期高血壓疾病與終末期腎病的關聯(lián)。因此，本研究的目的是確定患有各種妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風險。

1資料與方法

1.1研究設計

本研究得到舟山醫(yī)院的機構倫理委員會批準，于2016年6月至2018年6月共計納入4 474名女性，其中有妊娠期高血壓疾病的患者1 363名。無妊娠期高血壓疾病的女性3 111名，作為對照組，通過系統(tǒng)隨機抽樣的方法納入，每五個政策孕婦納入一名入組，以匹配觀察組的人數(shù)。本研究重點觀察的結果是終末期腎病的發(fā)生，回顧性分析其妊娠后終末期腎病的發(fā)生情況及相關的風險因素。

在被診斷患有終末期腎病后分娩的患者被排除在外。終末期腎病的定義為：腎小球濾過率或腎小球濾過率估值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)大于15 mL·min-1·(1.73m2)-1，殘余腎功能每周Kt/V小于2.0。高血壓的定義為收縮壓≥140mmHg或舒張壓 ≥90mmHg，或兩者兼而有之。妊娠期高血壓疾病被定義為妊娠20周后被診斷出高血壓，并在分娩后12周內恢復到正常范圍。慢性高血壓定義為高血壓，在妊娠時間< 20周時被診斷出高血壓或妊娠時間>20周后診斷有高血壓并持續(xù)到分娩后12周。先兆子癇-子癇是一類特別的在懷孕期間或懷孕后不久出現(xiàn)的綜合征，是一種復雜的妊娠期高血壓疾病。先兆子癇的特點是在妊娠>20周時出現(xiàn)的高血壓和蛋白尿。蛋白尿被定義為每日尿蛋白 ≥ 0.3g或隨機尿樣中尿液試紙讀數(shù)為1+及以上。先兆子癇的癥狀的嚴重程度和累及的器官是多種多樣的; 先兆子癇患者中新發(fā)現(xiàn)的原因不明的癲癇發(fā)作被診斷為子癇。在患有慢性高血壓的孕婦中出現(xiàn)先兆子癇時，被診斷為先兆子癇合并慢性高血壓。

1.2統(tǒng)計學方法

使用皮爾遜卡方檢驗分析有和沒有妊娠期高血壓疾病的婦女種年齡，分娩類型，分娩次數(shù)，終末期腎病，死亡以及分娩并發(fā)癥的分布差異。Studentt檢驗和Wilcoxon秩和檢驗分別用于比較研究期間第一次分娩的年齡和發(fā)生終末期腎病的時間?？ǚ綑z驗用于比較四格表的構成比。使用泊松回歸分析來計算終末期腎病發(fā)病率比值比和95%的置信區(qū)間。Cox回歸分析用于確定矯正了潛在干擾因素的相對風險。所有統(tǒng)計分析使用SAS軟件(版本9.2)。P<0.05被認為在統(tǒng)計學上存在顯著性差異。

2結果

2.1患者的人口統(tǒng)計學特征

研究人群包括4 474名女性，有1 363人有妊娠期高血壓疾病病史，而3 111人沒有?；加腥焉锲诟哐獕杭膊〉膵D女比無妊娠期高血壓疾病的婦女年齡更大，更有可能進行剖宮產，在研究期間只有1次分娩。在隨訪期間，有和沒有妊娠期高血壓疾病的婦女中分別有1.17%和0.19%的患者被診斷為終末期腎病?；加腥焉锲诟哐獕杭膊〉呐员葲]有妊娠期高血壓疾病的女性更有可能出現(xiàn)分娩并發(fā)癥。先兆子癇-子癇是最常見的妊娠期高血壓疾病。有妊娠期高血壓疾病的女性(中位數(shù)，3.80歲;四分范圍，1.94～6.45年)比那些沒有妊娠期高血壓疾病的女性(中位數(shù)，5.74歲;四分范圍，3.62～7.99年)在分娩后更早出現(xiàn)終末期腎病，見表1。

2.2兩組患者終末期腎病的比較

有妊娠期高血壓疾病的女性患有終末期腎病的風險比無妊娠期高血壓疾病的女性高10.64倍(95%CI：10.96～20.74)。在我們研究的所有女性中，當女性患有妊娠高血壓疾病(風險比，10.64；95%CI:7.53～15.05)，分娩時年齡大于35歲(危險比率，2.22;；95%CI：1.66～2.97)，剖宮產(風險比，1.42；95%CI：1.10～1.84)時終末期腎病的風險顯著增高。相反，分娩次數(shù)≥2的女性中有患終末期腎病的風險降低61%，表2。

表1患者特征[n(%)]

Table 1 Demographic characteristics of patients[n(%)]

變量有妊娠高血壓病(n=1 363)無妊娠高血壓病(n=3 111)χ2/tP平均年齡(歲)30.07±5.4628.29±4.9610.71<0.001年齡(歲) <351 106(81.44)2 829(90.93)85.74<0.001 ≥35257(18.86)282(9.06)分娩方式 自然分娩310(22.74)2 048(65.83)705.9<0.001 剖宮產1 053(77.26)1 063(34.17)分娩次數(shù) 1761(55.83)1 451(46.64)32.03<0.001 ≥2602(44.17)1 660(53.36)終末期腎病 無1 347(98.83)3 105(99.81)18.61<0.001 有16(1.17)6(0.19)診斷終末期腎病的時間(年)3.80(1.94～6.45)5.74 (3.62～7.99)7.24<0.05分娩并發(fā)癥 無1 228(90.10)2 390(76.82)107.9<0.001 有135(9.90)721(23.18)妊娠高血壓病類型 妊娠高血壓336(24.65) 非腎源性慢性高血壓73(5.36) 先兆子癇-子癇860(63.10) 先兆子癇合并慢性高血壓94(6.90)

表2兩組患者終末期腎病的比較

Table 2 Comparison of end-stage renal disease between two groups

2.3不同類型妊娠高血壓疾病中終末期腎病的比較

在觀察了有妊娠高血壓疾病的婦女和沒有妊娠高血壓疾病的婦女的年齡和產科特點對終末期腎病的風險影響后，我們調查了妊娠高血壓疾病4種類型中的單一類型對終末期腎病的風險的影響。有任何一種類型妊娠高血壓疾病的女性，終末期腎病風險顯著高于沒有妊娠高血壓疾病的女性，尤其是有先兆子癇合并慢性高血壓的女性(OR=66.95,P<0.001)，高于沒有妊娠高血壓疾病的人。即使在患有妊娠高血壓的女性中，終末期腎病的發(fā)生風險也是沒有妊娠高血壓疾病的婦女的7.85倍，見表3。

表3不同類型妊娠高血壓疾病中終末期腎病的比較(n)

Table 3 Comparison of end-stage renal disease among cases with different types of hypertensive disorders(n)

2.4妊娠高血壓疾病的女性發(fā)生終末期腎病的風險因素

我們進一步評估了有妊娠高血壓疾病的女性中發(fā)生終末期腎病的風險因素。分娩年齡大于35歲仍然是終末期腎病的風險因素(調整后的風險比為2.16)。來自分娩和剖腹產分娩的并發(fā)癥在單變量分析中是終末期腎病的危險因素，但在調整潛在的干擾影響之后兩者都變得沒有統(tǒng)計學差異。在四種妊娠高血壓疾病的比較中，患有先兆子癇合并慢性高血壓的女性比有妊娠高血壓的女性患終末期腎病的風險高7.85倍(95%CI:0.68～3.18)。既往有慢性高血壓(風險比，2.63 ; 95%CI:0.66～10.55)或先兆子癇-子癇女性患終末期腎病(風險比，1.52;95%CI:0.53～4.39)的風險與妊娠期高血壓女性相比無顯著差異。研究期間分娩超過1次的婦女，在妊娠期高血壓疾病之后，未來終末期腎病的風險比分娩1次的婦女低76%，見表4。

表4妊娠高血壓疾病的女性發(fā)生終末期腎病的風險因素

Table 4 Risk factors of end-stage renal disease in women with hypertensive disorders in pregnancy

3討論

3.1妊娠高血壓疾病與終末期腎病

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病與終末期腎病的高風險顯著相關。35歲以上分娩的女性患終末期腎病的風險更高。患有妊娠期高血壓疾病后分娩超過1次的女性患終末期腎病的風險較低。在調整妊娠期高血壓疾病后的年齡，分娩類型和分娩次數(shù)后，剖腹產和分娩并發(fā)癥都不是終末期腎病的危險因素。每種類型的妊娠期高血壓疾病都與終末期腎病的風險相關; 患有先兆子癇合并慢性高血壓的女性風險最高。我們的主要發(fā)現(xiàn)與Wang等[8]在臺灣進行的一項基于人群的研究結果一致，該研究發(fā)現(xiàn)患有妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風險是沒有妊娠高血壓疾病的女性的14.1倍。我們研究之間的主要區(qū)別在于，Wang等人的研究中沒有考慮分娩方式，并且我們沒有納入同時合并兩種及以上類型的妊娠高血壓疾病的女性，使得我們可以集中比較單一種類的妊娠高血壓疾病與終末期腎病的關聯(lián)。我們的研究結果也符合一項挪威關于第一次分娩的女性的研究結果，發(fā)現(xiàn)有先兆子癇史的女性中終末期腎病的發(fā)病率為每10萬人3.7例，風險是沒有先兆子癇史的女性的4.7倍(95%CI:3.6～6.1)[7]。在我們的研究中，發(fā)病率和后續(xù)終末期腎病的相對風險較高，這可能歸因于我們的的隨訪期相對更短或其他潛在因素，如種族，遺傳，環(huán)境或文化差異等。

3.2先兆子癇與終末期腎病

先兆子癇是一種多器官疾病，由胎盤功能不足和內皮功能紊亂以及全身性炎癥引起[9]。據(jù)報道，一些胎盤衍生的抗血管生成因子是導致全身性血管生成和內皮功能障礙的原因。腎小球內皮增生(腎小球毛細血管閉塞引起腎小球內皮細胞的浮腫)是腎臟病變的女性先兆子癇-子癇的標志[10]。此外，對可溶性fms樣酪氨酸激酶的敏感性增高(一種胎盤來源的血管收縮激素)也是有先兆子癇史的女性慢性腎病發(fā)生和發(fā)展的危險因素[11]。慢性高血壓是慢性腎病的危險因素，導致基底膜內皮功能障礙，這可能是慢性高血壓婦女的終末期腎病預后比那些沒有妊娠期高血壓疾病的女性更嚴重的原因[12]。我們的研究發(fā)現(xiàn)先兆子癇合并慢性高血壓的女性預后最差，可能是由于：①慢性高血壓引起的內皮細胞功能障礙和；②先兆子癇引起的腎臟缺血加重。我們發(fā)現(xiàn)，高齡產婦的年齡和妊娠期高血壓疾病的發(fā)展是相同的。這種延遲的妊娠期高血壓疾病并發(fā)癥尚不清楚，未來的研究是必需的。盡管風險不高，但對于有妊娠期高血壓疾病病史的女性，尤其是35歲或慢性高血壓患者，可能會建議定期進行體檢，包括腎功能檢查。

3.3本研究的局限和意義

我們的研究受到缺乏一些詳細信息的限制，例如真實的血壓水平，吸煙狀況，肥胖，藥物，妊娠期高血壓疾病發(fā)病的妊娠周以及血管疾病的其他傳統(tǒng)危險因素。此外，我們排除了患有慢性腎病的患者，并且可能遺漏了患有輕度腎病的女性。最近提出使用可溶性血管內皮生長因子受體-1與胎盤生長因子之比來區(qū)分不同類型的妊娠期高血壓疾病，它也被建議用于早期診斷先兆子癇[13]。該診斷方法可以更準確地預測多種疾病的潛在風險?？傊?，患有妊娠期高血壓疾病或35歲以后分娩的女性在分娩后終末期腎病的終身風險較高，特別是在患有妊娠期高血壓疾病之前有慢性高血壓病史的。與沒有妊娠期高血壓疾病的女性相比，妊娠期高血壓疾病患者的終末期腎病風險更高。