劉 浩，宋艷東，趙粟裕，柴 棟，馬 亮，郭代紅（ .解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070）

氟比洛芬酯注射液（flurbiprofen axetil injection，F(xiàn)A）2004年在中國上市，商品名：凱紛。作為非甾體抗炎藥氟比洛芬的酯類前體藥物，能夠非選擇性地抑制環(huán)氧合酶，阻斷前列腺素合成，臨床上用于緩解術(shù)后及因癌癥引起的疼痛。常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡等，罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)有急性腎衰、胃腸道出血、伴意識障礙的抽搐[1]。筆者臨床實踐中發(fā)現(xiàn)該藥對患者肝功能有相關(guān)影響，而查閱文獻(xiàn)及說明書等證據(jù)并不充分[2]，因此利用我院自主研發(fā)的“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”（adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS)[3-6]，對真實世界中FA致藥物性肝損害（drug induced liver injury，DILI）的發(fā)生率進(jìn)行評估測算，獲取FA相關(guān)DILI準(zhǔn)確發(fā)生率，同時分析評估FA致DILI的相關(guān)風(fēng)險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用ADE-ASAS回顧性監(jiān)測2017年1月- 12月期間在我院使用FA（北京泰德制藥股份有限公司，注冊證號0499003IJ1，規(guī)格 5 mL：50 mg）的所有住院患者。采集患者年齡、身高、體重、體重指數(shù)（BMI）、性別、既往史、診斷信息、飲酒史、用藥史、手術(shù)史及DILI等基本信息，必要時查閱住院治療經(jīng)過、臨床癥狀、基本生命體征、儀器檢查及實驗室檢查結(jié)果。

1.2 DILI事件配置器參數(shù)設(shè)置

基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》設(shè)計“DILI”事件配置器標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)靜脈途徑使用FA；臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、準(zhǔn)確、可靠。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①排除以下病區(qū)的病例：肝膽外科、腫瘤外二科（接收肝膽癌患者）；排除有以下基礎(chǔ)疾病的病例：肝膽癌、酒精性肝病、肝膽部位感染、遺傳代謝性肝病、非酒精性脂肪性肝病、妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、膽汁淤積性疾病、急性中毒、病毒性肝病等。②排除用藥前指標(biāo)異常的患者：使用FA前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） ＞ 40 IU·L-1或/和總膽紅素（TB） ＞ 21 μmol·L-1或/和直接膽紅素（DB） ＞ 8.6 μmol·L-1；系統(tǒng)篩選病例之前設(shè)置排除“肝功能指標(biāo)缺失”選項。

1.2.3 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)2次檢測ALT ＞ 40 IU·L-1或/和TB ＞ 21 μmo·L-1；或單次檢測ALT ＞ 80 IU·L-1或/和TB ＞ 42 μmol·L-1，該過程所篩選病例即為報警病例。

1.3 報警病例關(guān)聯(lián)性評價

ADE-ASAS監(jiān)測完成后給出的報警病例，由兩名藥師進(jìn)行背靠背的人工逐一甄別，參照《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法評價的6級評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)性評價，評價結(jié)果為“可能”、“很可能”、“肯定”為陽性病例。若所評結(jié)果有差異時，通過深度討論得出一致結(jié)論。

1.4 陽性病例嚴(yán)重程度分級評價

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2017年版）》[7]人工評價FA相關(guān)性肝損害的嚴(yán)重程度分級，見表1。

表1 DILI嚴(yán)重程度分級Tab 1 Severity grades of DILI

1.5 陽性病例肝損害分型評價

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2017年版）[7]人工評價FA相關(guān)性肝損害的分型標(biāo)準(zhǔn)。國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）建立并修訂的DILI分型標(biāo)準(zhǔn)如下：①肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥ 120 IU·L-1且R ≥ 5；②膽汁淤積型：ALP ≥ 260 μmo·L-1且R ≤ 2；③混合型：ALT ≥ 120 IU·L-1，ALP ≥ 260 μmo·L-1且2 ＜ R ＜ 5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?，其中R = （ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Microsoft Excel 2013對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。單因素分析時計量資料若滿足正態(tài)分布及方差齊性時則采用t檢驗，若不滿足則采用秩和檢驗，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗;多因素分析時采用二分類logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 系統(tǒng)自動篩查與再評價結(jié)果

ADE-ASAS預(yù)設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)及篩選標(biāo)準(zhǔn)后，用時9600 s完成了FA住院用藥患者7319例、8041例次的肝損害自動監(jiān)測，其中排除基值異常、診斷混雜及指標(biāo)缺失3080例次，共納入4961例次，其中男性2240例次，女性2721例次，平均年齡（54.60 ± 14.68）歲；系統(tǒng)報警191例次，雙人盲評的陽性病例分別為156例、149例，最終人工評價確定陽性病例149例[很可能63例，可能86例，平均年齡（55.99 ± 13.43）歲]，系統(tǒng)陽性報警率78.01%（149/191），肝損害發(fā)生率3.00%，發(fā)生時間主要集中在用藥后1 ～ 7 d（65.00%），平均（5.40 ± 4.06） d；42.62%的病例發(fā)生在停藥之前。具體肝損害類型及肝損害程度見表2。

2.2 FA致DILI相關(guān)危險因素分析

2.2.1 單因素分析對FA致DILI的性別、年齡、BMI、用藥劑量及用藥時長5種危險因素進(jìn)行單因素檢驗，結(jié)果顯示性別及用藥時長差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），具體見表3。

表2 149例ADR陽性病例基本情況Tab 2 The basic situation of 149 ADR positive cases

2.2.2 二分類logistic回歸分析臨床認(rèn)為BMI也是肝損害發(fā)生的可能危險因素，為避免漏掉重要因素，將P值放寬至P ＜ 0.15，暫時將BMI納入危險因素，因此以下logistic回歸模型中將納入以下自變量：性別、用藥時長及BMI，回歸過程默認(rèn)各自變量為啞變量，以最高賦值作為參照，具體賦值見表4。模型似然比檢驗顯示該回歸模型有意義（χ2= 35.293，P ＜0.001），擬合優(yōu)度檢驗顯示模型擬合良好（P = 0.196），可以進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析?；貧w結(jié)果顯示，在均衡其他因素的影響下，BMI對FA致DILI沒有影響（P ＞0.05），性別和用藥時長是其風(fēng)險因素（P ＜ 0.05），男性比女性較少發(fā)生FA相關(guān)DILI （OR = 0.652），患者用藥時間較長時更易發(fā)生該不良反應(yīng)，詳見表5。

3 討論

3.1 FA致DILI特征分析

系統(tǒng)報警ADR經(jīng)人工評價后DILI發(fā)生率3.00%，其中輕度88.59%、中度4.70%、重度2.01%，未見急性肝衰竭及致命情況。而說明書僅提示“消化系統(tǒng)有時可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高”[1]，缺乏明確的DILI發(fā)生率及發(fā)生程度。國外報道藥物性肝損害發(fā)生率在1 ～ 20/100 000[8-9]，本研究中FA發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個比例，考慮可能的原因如下：①Ohmuka[10]研究中1089例服用氟比洛芬酯的患者中有1%出現(xiàn)AST或ALT異常升高超過正常值，提示FA致DILI本身的概率超過其他常見藥物；②本研究納入患者均為住院患者，且筆者所在醫(yī)療機構(gòu)接收患者大多病情較重，救治過程中用藥劑量及聯(lián)用種類較多，加重肝功能代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致用藥后DILI發(fā)生概率較高。

ADR發(fā)生時間多在用藥后1 ～ 7 d（65.00%），平均（5.40 ± 4.06） d；42.62%的病例發(fā)生在停藥之前。71.81%肝損害類型為肝臟生化學(xué)檢驗異常，20.13%為肝細(xì)胞損傷型，膽汁淤積型僅占1.34%。說明FA致DILI以輕度肝損害為主，較少達(dá)到肝細(xì)胞損傷型及膽汁淤積型。但有報道顯示肝細(xì)胞損傷型容易進(jìn)一步發(fā)展成急性肝衰竭，死亡率較高[11]，所以出現(xiàn)藥物性肝損害患者后，應(yīng)及時判斷停藥指征并給予保肝治療。此外需指出的是，由于血清ALT敏感性高[12]，本研究中僅以患者住院期間血生化ALT最高值血樣為標(biāo)準(zhǔn)評估肝損害類型及程度，今后的研究需多收集其他指標(biāo)數(shù)據(jù)，更準(zhǔn)確的評價DILI的動態(tài)變化。

表3 FA致DILI相關(guān)因素分析Tab 3 Risk factor analysis study of FA-induced liver injury

表4 變量名及其賦值Tab 4 Variables and assignments

表5 FA致DILI的二分類logistic回歸分析Tab 5 Binary logistic regression analysis of FA-induced liver injury

3.2 FA致DILI風(fēng)險因素分析

研究顯示年齡、BMI、用藥劑量不是FA致DILI的風(fēng)險因素，性別和用藥時長是具有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。男性患者發(fā)生DILI的風(fēng)險明顯低于女性（OR =0.652），為女性發(fā)生DILI的0.652倍。Fontana等[13]對660位確定、很可能以及可能DILI的患者進(jìn)行危險因素回歸分析，其中59.5%的患者為女性，但并未指出性別是該不良反應(yīng)的風(fēng)險因素。是否由于男性與女性在機體免疫力、激素水平以及肝腎微粒體藥酶活性不同，導(dǎo)致不同性別的患者對藥物的敏感性各異，有待進(jìn)一步證實?；颊哂盟帟r長與該ADR的發(fā)生概率呈正相關(guān)（＜ 1 d：OR = 0.353；2 ～ 7 d：OR = 0.362；＞ 7 d：OR = 1），但與用藥劑量無關(guān)，約65.00%的患者ADR發(fā)生在用藥一周內(nèi)，分析部分DILI發(fā)生機制可能與特異質(zhì)肝損害有關(guān)，此類型肝損害與代謝酶基因多態(tài)性[14]及個體異質(zhì)性[15]密切相關(guān)，在藥物性肝損害中較為常見[8]；相關(guān)機制尚未充分闡明。

3.3 ADE-ASAS自動監(jiān)測效能分析

ADE-ASAS用時9600 s完成了8041例次住院患者自動監(jiān)測與智能評估，且陽性報警率達(dá)78.01%，雙人盲評的陽性病例吻合度為95.51%。顯示基于信息化技術(shù)發(fā)展的自動監(jiān)測模式能夠大大減少人力物力的消耗，降低工作強度，為高效準(zhǔn)確的開展藥品上市后安全性再評價提供了可能。而且在監(jiān)測相關(guān)患者肝損害異常指標(biāo)的同時，能夠?qū)⒒A(chǔ)疾病、其他藥品使用情況如保肝藥、其他肝損害可疑藥清晰明了的呈現(xiàn)給研究人員，助其快速精準(zhǔn)判斷FA與DILI的關(guān)聯(lián)性，也為其他藥品相關(guān)肝損害的發(fā)現(xiàn)提供了可能[5-6]。

3.4 研究局限性

本研究中考慮到系統(tǒng)導(dǎo)出信息量大而人力物力有限，設(shè)置ADE-ASAS事件配置器參數(shù)的排除條件較嚴(yán)格，用藥人群的納入率僅有61.70%；但是排除條件嚴(yán)苛難免漏報，放寬又降低陽性報警率，增加人工甄別量[16]；盡管對非報警病例進(jìn)行了隨機抽樣檢查，仍不能排除ADR發(fā)生率偏低的可能；本研究未進(jìn)一步深度分析患者放射學(xué)和B超檢查結(jié)果，亦有可能會將某些肝功能指標(biāo)正常但已經(jīng)出現(xiàn)器質(zhì)性改變的病例排除在報警病例之外。

綜上，F(xiàn)A致DILI損傷程度以輕度為主，發(fā)生率在常見范圍。損傷類型主要表現(xiàn)為肝臟生化學(xué)檢查異常，風(fēng)險因素為性別及用藥時長。臨床用藥中對于女性及用藥時間較長的患者應(yīng)更加關(guān)注其肝功能變化；一旦出現(xiàn)異常應(yīng)及時評判，確定是否停藥并給予對癥治療。基于ADE-ASAS的自動監(jiān)測，病例篩選高效、快速，數(shù)據(jù)回溯完整，有助于開展藥品上市后安全性再評價研究。