周 瑛， 李惠萍

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200433)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型。其原因不明，好發(fā)于老年男性，組織學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)。IPF具有漸進(jìn)式的特征，表現(xiàn)為呼吸困難和肺功能的進(jìn)行性惡化，預(yù)后不良。2011年，ATS/ERS/JRS/ALAT共同頒布了以循證為基礎(chǔ)的IPF診斷和治療的臨床實(shí)踐指南[1]。這一循證指南明確了IPF定義，制定了以放射學(xué)和組織學(xué)檢查為基礎(chǔ)的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，描述了IPF的自然病程，并給出了基于循證的IPF治療推薦意見(jiàn)。自2011年以來(lái)，關(guān)于IPF診斷的觀察性研究和隨機(jī)化試驗(yàn)的研究證據(jù)不斷出現(xiàn)，近期，ATS/ERS/JRS/ALAT聯(lián)合頒布了2018版IPF診斷指南[2]，是2011年指南的修訂版本，在高分辨CT(high resolution CT, HRCT)分型、組織病理學(xué)分型以及診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行了更新，并增加了IPF診斷方法的推薦意見(jiàn)。

1 HRCT分型

2011年指南將IPF的HRCT表現(xiàn)具體分為典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型等3種類型，提出HRCT具體的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年指南在2011年HRCT分型的基礎(chǔ)上，新增了不確定型，將HRCT表現(xiàn)分為UIP型、很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷4種類型(表1)。

表1 HRCT分型

1.1 UIP型

UIP是IPF典型的放射學(xué)類型。HRCT上UIP型的特征為胸膜下和肺基底部分布為主的蜂窩影，伴或不伴外周牽拉性支氣管擴(kuò)張，尤其是蜂窩影對(duì)IPF的診斷有很重要的意義。HRCT表現(xiàn)為UIP型的放射學(xué)診斷對(duì)UIP病理診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90%～100%。磨玻璃影可見(jiàn)，通常伴有重疊的網(wǎng)狀影。部分患者存在縱隔淋巴結(jié)輕度腫大。少數(shù)患者的肺纖維化區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)鈣化結(jié)節(jié)。

1.2 很可能UIP型

在2011指南中，HRCT表現(xiàn)為胸膜下、基底部為主的網(wǎng)狀影而無(wú)蜂窩影被分配到“可能UIP”的HRCT診斷類別。自2011年以來(lái)，一些研究報(bào)告了根據(jù)2011年指南選擇的HRCT表現(xiàn)為“可能UIP”類型的患者，盡管沒(méi)有放射學(xué)蜂窩肺表現(xiàn)，但是很可能具有組織病理學(xué)UIP特征[3]。尤其是HRCT表現(xiàn)為“可能UIP”并伴有外周牽拉性支氣管擴(kuò)張的患者，很可能代表活檢組織病理學(xué)UIP[4-6]。因此，2018年的新指南中，將胸膜下、基底部為主的網(wǎng)狀影伴外周牽拉性支氣管擴(kuò)張認(rèn)定為“很可能UIP型”。與UIP型一樣，磨玻璃影可見(jiàn)，但不是主要特征。結(jié)合組織病理學(xué)因素，許多HRCT表現(xiàn)為很可能UIP型的患者將被確定患有IPF。

1.3 不確定UIP型

“不確定型”定義為HRCT顯示纖維化特征，但不滿足UIP或很可能UIP標(biāo)準(zhǔn)并且沒(méi)有明確其他診斷的HRCT類型。有證據(jù)[7]表明，HRCT提示“不確定型”患者中約30%伴隨UIP/IPF的組織病理學(xué)類型。這個(gè)類別包括早期的UIP型/很可能UIP型子集，表現(xiàn)為非常有限的胸膜下磨玻璃或網(wǎng)狀物影。部分CT表現(xiàn)懷疑早期UIP或很可能UIP的患者，需要行俯臥吸氣CT檢查來(lái)證實(shí)。

1.4 其他診斷

部分臨床懷疑IPF的患者，HRCT表現(xiàn)卻提示另一種診斷。例如： 上中葉支氣管中心性纖維化或馬賽克征，提示過(guò)敏性肺炎或結(jié)節(jié)病，廣泛磨玻璃影伴胸膜下間隙提示非特異性間質(zhì)性肺炎。少數(shù)HRCT表現(xiàn)為UIP型、很可能UIP型或不確定型的患者，輔助檢查提示另一種診斷。在這種情況下，應(yīng)重新考慮IPF的替代診斷。

2 組織病理學(xué)分型

2011指南提出依據(jù)組織標(biāo)本的病理學(xué)特征，將IPF分為UlP、可能UIP、疑似UIP和非UIP四個(gè)診斷等級(jí)。2018年新指南建議組織病理學(xué)分型與HRCT分型保持一致，分為“UIP型”、“很可能UIP型”、“不確定UIP型”、以及“其他診斷”(表2)。典型的UIP型特征表現(xiàn)為： 致密纖維化伴結(jié)構(gòu)扭曲(即破壞性瘢痕和/或蜂窩樣改變)，纖維化主要分布在胸膜下和/或間隔旁，肺實(shí)質(zhì)有斑片狀纖維化累及，以及成纖維細(xì)胞灶。

表2 組織病理學(xué)分型和特征

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷路徑

2018年指南提出的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)新的HRCT分型和病理組織學(xué)分型設(shè)定了新的診斷組合(表3)，其他診斷條件基本上與2011年指南保持一致： (1) 除外其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease, ILD)(如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物毒性)，加上第2或3條；(2) HRCT表現(xiàn)為UIP型；(3) HRCT分型和肺活檢組織病理學(xué)分型符合特定的組合。

表3 基于HRCT和活檢類型的IPF診斷

2018年指南提出了IPF的診斷路徑(圖1)： 對(duì)疑診IPF的患者首先要進(jìn)行初步評(píng)估，以確定ILD的可識(shí)別原因，如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病或藥物毒性。如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ILD的潛在原因，HRCT表現(xiàn)為UIP型，可診斷IPF。對(duì)于HRCT表現(xiàn)為很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷型的患者，需要外科肺活檢進(jìn)行病理診斷，如果HRCT和組織病理學(xué)符合特定的組合，可診斷IPF。

圖1 IPF診斷流程Fig.1 Diagnostic algorithm for idiopathic pulmonary fibrosis

與2011年指南相比，新指南強(qiáng)調(diào)了支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage， BAL)液的細(xì)胞分析在鑒別IPF與某些類型ILD中的作用。IPF患者BAL液與有些類型的ILD有顯著差異，如IPF患者BAL液中嗜酸粒細(xì)胞比例明顯低于嗜酸粒細(xì)胞肺炎患者，淋巴細(xì)胞的比例以及CD4/CD8比值明顯低于結(jié)節(jié)病。BAL液病原學(xué)檢測(cè)有助于識(shí)別與結(jié)節(jié)病相關(guān)的感染因素，對(duì)于結(jié)節(jié)病的鑒別診斷以及藥物治療也有一定的參考價(jià)值[8-9]。因此，對(duì)于原因不明的ILD患者，臨床上懷疑有IPF并且HRCT模式表現(xiàn)為很可能UIP、不確定UIP或其他診斷時(shí)，新指南建議對(duì)其BAL液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析。

對(duì)于經(jīng)支氣管肺活檢在IPF診斷中的作用，與2011年指南提出的“經(jīng)支氣管肺活檢不應(yīng)用于大多數(shù)IPF患者的診斷評(píng)價(jià)，但對(duì)少數(shù)患者可能是合適的”意見(jiàn)不同，2018年指南根據(jù)HRCT不同表型給出了不同的建議，對(duì)于HRCT表現(xiàn)為UIP型的患者，推薦不進(jìn)行經(jīng)支氣管肺活檢；對(duì)于HRCT表現(xiàn)為很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷型的患者，未給出支持或者反對(duì)經(jīng)支氣管肺活檢的意見(jiàn)。

2018年指南新增了冷凍肺活檢和血清生物標(biāo)志物的推薦意見(jiàn)。與常規(guī)經(jīng)支氣管肺活檢相比，冷凍肺活檢具有標(biāo)本量大、診斷陽(yáng)性率高的優(yōu)點(diǎn)，但是冷凍肺活檢缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的程序，例如如何平衡優(yōu)化診斷產(chǎn)量與減少并發(fā)癥的關(guān)系、探頭冷凍時(shí)長(zhǎng)等尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于臨床上懷疑IPF并具有UIP型的HRCT表現(xiàn)的患者，建議不要進(jìn)行冷凍肺活檢；對(duì)于HRCT表現(xiàn)為很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷型的患者，未給出支持或者反對(duì)冷凍肺活檢的意見(jiàn)。血清生物標(biāo)志物包括MMP-7、SPD、CCL-18和KL-6由于假陽(yáng)性和假陰性率較高，新指南不推薦測(cè)定血清MMP-7、SPD、CCL-18或KL-6以區(qū)別IPF與其他ILD。

4 總 結(jié)

2018年指南總結(jié)了IPF診斷相關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題和數(shù)據(jù)，討論并更新了IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了制定個(gè)體化診斷方案的建議。與2011年指南相比，新版指南的顯著特征是，根據(jù)患者的HRCT表現(xiàn)是UIP型還是UIP以外的其他類型(即，很可能UIP型、不確定型和其他診斷)，推薦不同的診斷方法。此次指南的更新，對(duì)于指導(dǎo)今后的IPF臨床診斷和推動(dòng)IPF的研究均具有重要意義。