沈璇 ，顧云娟

隨著胰島素泵技術(shù)迅速發(fā)展，先后出現(xiàn)了結(jié)合實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測功能的胰島素泵（美敦力MiniMed 670G［1］、具有預(yù)測性低血糖暫停功能的T：slim X2胰島素泵［2］以及基于智能手機(jī)處理平臺(tái)通過無線連接遠(yuǎn)程操控胰島素泵的人工胰腺系統(tǒng)［3-4］。研究顯示，持續(xù)皮下胰島素注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）強(qiáng)化治療后的 3個(gè)月～3年，血糖控制不佳、病程較長的1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者相對(duì)于常規(guī)治療患者往往出現(xiàn)一過性糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）或進(jìn)展加重的現(xiàn)象［5-7］。而 CSII 治療在2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中鮮有相關(guān)報(bào)道［8］。幾項(xiàng)大型臨床研究也并未發(fā)現(xiàn)T2DM患者進(jìn)行強(qiáng)化與非強(qiáng)化胰島素治療視網(wǎng)膜惡化上有明顯差異［9-10］。盡管早期的大型研究均已證實(shí)，包括CSII 在內(nèi)的強(qiáng)化胰島素治療對(duì)延緩糖尿病患者DR 的發(fā)生和進(jìn)展有益處，但在CSII 治療后，部分患者仍然會(huì)發(fā)生早期糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化（early worsening of diabetic retinopathy，EWDR），但其機(jī)制尚不明確［11-12］。本研究就 CSII 治療對(duì) DR 影響的最新研究成果，從影響因素、研究現(xiàn)狀、可能機(jī)制及未來展望進(jìn)行綜述。

1 影響DR發(fā)生發(fā)展的因素

1.1 血糖水平 早期的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，糖化血紅蛋白（glycated haemoglobin A1c，HbA1c）每降低1%，T2DM 患者的DR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低35%，其進(jìn)展減慢15%～25%，視力損害和致盲率將分別減少25%和15%［9］。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）/糖尿病干預(yù)及并發(fā)癥流行病學(xué)（EDIC）研究發(fā)現(xiàn)，T1DM 患者首次就診時(shí)血糖控制良好者會(huì)延緩其視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，后續(xù)效應(yīng)可達(dá)18年［11］，這被稱之為“代謝記憶現(xiàn)象”，表明糖尿病早期強(qiáng)化治療對(duì)預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用［13-14］。近年來新加坡和印度眼病流行病學(xué)研究（SINDI）對(duì)中國、印度、馬來西亞人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平增高，糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)將增高（OR=1.25，95%CI：1.18～1.32）［15］。在行胰腺切除手術(shù)的血糖控制不佳的糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平較術(shù)前顯著下降者術(shù)后半年發(fā)生EWDR的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.247，P=0.012），提示血糖的迅速改變可影響EWDR 的發(fā)生［16］。研究已證實(shí)，較高HbA1c水平是DR的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格控制血糖可以顯著降低糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展，但短期內(nèi)迅速降血糖可能會(huì)發(fā)生一過性視網(wǎng)膜病變的惡化［17］。目前，對(duì)不同的患者行精準(zhǔn)化、個(gè)性化地調(diào)節(jié)血糖仍存在困難，且鮮見調(diào)節(jié)血糖快慢對(duì)EWDR影響的研究。

1.2 血壓水平 國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和T2DM 患者的DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（OR=1.80，95%CI：1.14～2.86，P=0.01）［18］。DCCT 研究發(fā)現(xiàn)，T1DM 患者隨著舒張壓的升高，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加（HR=1.044 8，95%CI：1.025 5～1.064 5，Z=4.614 1，P=0.01）［19］。UKPDS 研究顯示，嚴(yán)格控制血壓可以將T2DM 患者的DR 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低34%（99%CI：11%～50%，P＜0.001）［20］。但控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)研究（ACCORD）眼病研究組發(fā)現(xiàn)，對(duì)T2DM 患者強(qiáng)化血壓控制相對(duì)于常規(guī)降壓治療并不能延緩DR 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.79）［21］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非強(qiáng)化血壓治療，強(qiáng)化血壓控制可以將DR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低17%，但對(duì)于PDR或黃斑水腫的發(fā)生沒有益處［22］。

1.3 血脂水平 血脂水平對(duì)DR進(jìn)展的影響尚有爭議。一項(xiàng)納入7個(gè)臨床研究的薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)三酰甘油水平的升高（MD=91.8 mg/L，95%CI：-4.14～22.49，P=0.18）、總膽固醇水平的升高（MD=37.7 mg/L，95%CI：-2.45～9.98，P=0.24）以及高密度脂蛋白水平下降（MD=11.4 mg/L，95%CI：-2.43～0.15，P=0.08）與DR 的發(fā)生有關(guān)聯(lián)［23］。而印度糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)和分子遺傳學(xué)研究（SN-DREAMS-Ⅱ）發(fā)現(xiàn)，三酰甘油水平更高的糖尿病患者發(fā)生影響視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=7.2，95%CI：1.5～34.4，P=0.012）［24］。早期的FIELD （the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）研究對(duì)9 795例T2DM患者行6周非諾貝特治療并平均隨訪5年發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于安慰劑組，降脂治療可以降低DR的進(jìn)展及眼部激光治療的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.66，95%CI：0.47～0.94；P=0.022）［25］。因此，有研究認(rèn)為，盡管既往研究結(jié)果稍有不同，但非諾貝特治療對(duì)DR患者尚有益處，提示改善血脂水平有助于改善視網(wǎng)膜狀態(tài)［26］。

1.4 其他影響因素

1.4.1 糖尿病病程 DCCT 研究證實(shí)，T1DM 患者的病程越長，患PDR 的風(fēng)險(xiǎn)將增加（HR=1.15，95%CI1.12～1.18，P＜0.000 1）［11］。Henreicsson 等［27］對(duì)使用胰島素治療的T2DM患者隨訪2年發(fā)現(xiàn)，病程愈長DR 進(jìn)展 2 級(jí)以上的風(fēng)險(xiǎn)愈高（OR=1.37，95%CI：1.0～1.9，P=0.05）。近年來新加坡的 SINDI 研究亦顯示，病程增加DR 的風(fēng)險(xiǎn)也將增加（OR=1.10，95%CI：1.08～1.11）［15］。但國內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)T2DM患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，病程小于10年的患者中有51.66%發(fā)生DR（78/151），46.78%（80/171）未發(fā)生DR（P=0.02）；病程在10～20年的患者發(fā)生DR 與不發(fā)生DR的比例分別為27.15%（41/151）、35.67%（61/171），盡管病程長達(dá)10年的患者DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有減少趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。由于對(duì)病程的界定存在不確定性，很多患者在確診DM 前已發(fā)病，因此，盡管針對(duì)白種人的研究普遍認(rèn)可較長病程是DR 的危險(xiǎn)因素，但國內(nèi)的研究尚缺少明確證據(jù)表明較長病程是DR的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.4.2 發(fā)病年齡 DCCT研究發(fā)現(xiàn)，較高的發(fā)病年齡將增加 T1DM 患者發(fā)生 PDR 的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.02，95%CI1.00～1.03，P=0.049 8）［19］。Wong 等［28］則認(rèn)為，發(fā)病年齡較低是DR 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)病程長達(dá)20年的T2DM 患者行多元回歸分析顯示，確診年齡＜45歲的患者相對(duì)于發(fā)病年齡≥45歲糖尿病患者發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.9，95%CI1.1～3.6，P=0.04），在病程10～12年的T2DM 患者中也得出一致結(jié)果（OR=1.8，95%CI1.2～2.7，P=0.000 3），提示發(fā)病年齡低的患者更易發(fā)生DR，且DR 病變程度更嚴(yán)重，與血糖控制水平無關(guān)。針對(duì)洛杉磯拉丁美洲人的眼病研究顯示，40～70歲年齡組的糖尿病患者DR進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為 58.2%（95%CI：46.4%～70.0%）、39.5%（95%CI：30.9%～48.1%）、30.5%（95%CI：20.8%～40.4%）、25.0%（95%CI：12.8%～37.3%）［29］，相對(duì)于40 歲以下年齡組，40 歲以上的糖尿病患者在4年后DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更低（P＜0.001）。因此，年齡的差異在DR的發(fā)病機(jī)制中存在一定作用。

1.4.3 吸煙 在DCCT/EDIC 研究中，吸煙是T1DM患者DR 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（HR=1.34，95%CI：1.10～1.61，P＜0.000 1）［11］。而 UKPDS 研究則發(fā)現(xiàn)，在T2DM 患者中吸煙不是DR 的危險(xiǎn)因素（RR=0.63，95%CI：0.48～0.82，P=0.004 3），也不是DR進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（RR=0.50，95%CI：0.36～0.71，P=0.004 5）［30］。一項(xiàng)薈萃分析納入73項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙會(huì)顯著增加T1DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)，吸煙患者是不吸煙患者的 1.23 倍（95%CI：1.14～1.33，P＜0.001）；而T2DM患者中吸煙則減少DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.92，95%CI：0.86～0.98，P=0.02）［31］。吸煙對(duì) DR 發(fā)生進(jìn)展的影響結(jié)果不同可能是由于部分研究樣本量小、發(fā)表偏倚，以及吸煙者相對(duì)于不吸煙的患者其隨訪率較低（55%vs.60%，P=0.000 4）所致［30］。

1.4.4 遺傳易感性 有研究發(fā)現(xiàn)，DR具有遺傳易感性，遺傳率達(dá)到25%～52%［32］。同卵雙生子研究顯示，T2DM 中 DR 患病的一致率為 95%（37 對(duì)雙胞胎中有35對(duì)有相同的DR 病變類型，P＜0.001）［33］。腎病和糖尿病家族調(diào)查（family investigation of Nephropathy and Diabetes ，F(xiàn)IND）研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎同時(shí)患PDR的概率為0.092 1，近親中有PDR的人發(fā)生PDR的概率為0.268 9，PDR的廣義遺傳力為25%［34］。芬蘭一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，T1DM 患者中近親有PDR較無PDR的患者更易發(fā)生PDR（OR=2.76，95%CI：1.25～6.11，P=0.01），PDR 的遺傳力為（52±31）%［35］。印度人群研究則發(fā)現(xiàn)，近親有 DR 的T2DM 患者發(fā)生DR 的可能性是近親無DR 的T2DM患者的 4.3 倍（95%CI：2.4～7.8，P＜0.000 1）［36］。中國南部地區(qū)人群的研究顯示，有DR家族史的兄弟姐妹中有29.7%（27/64）的人發(fā)生DR，無DR家族史的兄弟姐妹中有7.1%（11/145）發(fā)生DR（P＜0.000 1）［37］。因此，可以認(rèn)為不同人種的T1DM 或T2DM 患者中，有DR親屬的糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)比無DR親屬的糖尿病患者明顯增高，提示DR的發(fā)生存在家族聚集性。

2 CSII治療對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響研究現(xiàn)狀

2.1 CSII 治療對(duì)T1DM 患者DR 的影響 挪威的一項(xiàng)研究對(duì)45例T1DM患者行CSII、MDI或常規(guī)治療3個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療組發(fā)生了明顯的視網(wǎng)膜病變惡化（CSII 組7 例、MDI 組8 例），而常規(guī)治療組無人發(fā)生惡化，但在治療的6～12個(gè)月11例患者的視網(wǎng)膜病變又發(fā)生了好轉(zhuǎn)［5］。Steno 組織對(duì) 30 例病程長達(dá)20年且已有非增殖性視網(wǎng)膜病變的T1DM患者行CSII 或常規(guī)治療1年后發(fā)現(xiàn)，CSII 組視網(wǎng)膜惡化的情況較常規(guī)治療組嚴(yán)重，CSII組有10例患者發(fā)生EWDR，2 例發(fā)展為PDR，常規(guī)治療組只有1 例進(jìn)展為 PDR［6］；而在治療 2年后，常規(guī)治療組反而比CSII 組視網(wǎng)膜惡化的情況更重，CSII 組視網(wǎng)膜恢復(fù)的情況優(yōu)于常規(guī)治療組，CSII組有6例患者惡化，其中4 例發(fā)展為PDR，常規(guī)治療組有10 例患者惡化，5例發(fā)展為 PDR；CSII 組有 7 例 DR 較前好轉(zhuǎn)，常規(guī)治療組只有2例［38］。Kroc協(xié)作組織對(duì)68例糖尿病患者行 CSII 或常規(guī)治療 8 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，CSII 組 32 例患者中有15 例（47%）出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜惡化，常規(guī)治療組 33 例患者中只有 9 例（27%）［7］。Zabeen 等［39］對(duì)989例病程5年以上的T1DM青少年患者行至少1年的CSII或MDI治療發(fā)現(xiàn)，CSII組發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)小于MDI 組（OR=0.66，95%CI：0.45～0.95，P=0.029）。近年 Klefter 團(tuán)隊(duì)對(duì)丹麥 51 例 T1DM 患者（31 例使用CSII，20 例使用MDI）進(jìn)行 52 周強(qiáng)化治療，結(jié)果顯示2 組間一過性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［40］。綜上所述，在 T1DM 患者中關(guān)于 CSII 治療對(duì)DR的影響尚缺乏大型臨床研究具體論證，且由于對(duì)于視網(wǎng)膜惡化的定義不同，各項(xiàng)研究得出的結(jié)論存在偏差，對(duì)于CSII 所致的DR 惡化尚需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來定義。

2.2 CSII 治療T2DM 患者DR 的影響 早期的CSII多用于T1DM，胰島素泵也已在T2DM 患者中應(yīng)用，但尚未被作為經(jīng)濟(jì)有效的常規(guī)措施而廣泛使用，關(guān)于T2DM患者行CSII治療后發(fā)生EWDR相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)尚缺乏。幾項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如UKPDS［9-10］、控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ACCORD）［12］，以及幾項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)，包括近年的Steno-2［41］均是對(duì)強(qiáng)化胰島素治療進(jìn)行研究，尚未單獨(dú)對(duì)CSII 進(jìn)行探究。目前，T2DM 患者行CSII 治療發(fā)生EWDR 的情況尚鮮見相關(guān)報(bào)道，CSII 治療是否能延緩DR仍有待證實(shí)。

3 CSII對(duì)DR的影響機(jī)制研究

T1DM 是胰島β 細(xì)胞自身免疫性凋亡導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏所致，需依賴補(bǔ)充胰島素來調(diào)節(jié)血糖。T2DM在胰島素抵抗的同時(shí)，伴有不同程度的胰島β細(xì)胞功能障礙和凋亡。T2DM 患者通過胰島素強(qiáng)化治療在短時(shí)間內(nèi)可迅速控制高血糖，解除糖毒性，使去分化為原始β 細(xì)胞或轉(zhuǎn)分化為α 細(xì)胞的胰島β細(xì)胞重新轉(zhuǎn)變成成熟β 細(xì)胞并恢復(fù)其分泌功能，使多數(shù)的初診患者或者病程較長患者的β細(xì)胞功能得到不同程度的緩解［42-43］，考慮這可能是CSII 迅速改善糖代謝紊亂，恢復(fù)其胰島功能的原因。CSII對(duì)DR的作用機(jī)制可能與以下因素相關(guān)。

DM 患者在不同病程階段進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的目的有所不同：（1）對(duì)伴有明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM 患者，通過短期胰島素強(qiáng)化治療最大程度地將血糖控制在正?；蚪咏＃梢匀コ咛嵌拘詫?duì)胰島細(xì)胞的損傷，明顯修復(fù)β 細(xì)胞功能，可使近一半患者獲得1年以上的臨床緩解期［8,11］，對(duì)未能獲得臨床緩解的患者也有助于簡化其后續(xù)治療方案。（2）具有一定病程的、使用多種口服藥聯(lián)合治療血糖仍明顯升高、或使用胰島素治療經(jīng)過充分的劑量調(diào)整血糖仍未達(dá)標(biāo)或血糖波動(dòng)大的T2DM 患者，其由于β 細(xì)胞功能進(jìn)行性下降、不良的生活方式、感染等應(yīng)激加重胰島素抵抗等，致使原治療方案難以實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)，此類患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的主要目的是在較短時(shí)間內(nèi)緩解高糖毒性，部分恢復(fù)胰島功能，再通過對(duì)治療方案的精細(xì)化調(diào)整，維持血糖長期達(dá)標(biāo)，減少各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1 CSII改善炎癥反應(yīng) CSII短期內(nèi)釋放足夠的胰島素可以顯著降低患者炎癥因子水平，進(jìn)而減緩DR的發(fā)生及進(jìn)展［44］。研究發(fā)現(xiàn)，短期CSII 治療后，T2DM 患者的 Th1 細(xì)胞（type 1 T help cells）及 Th1/Th2 水平降低［45］。另外，在 DR 動(dòng)物模型和 DR 患者身上出現(xiàn)許多炎癥表現(xiàn)，包括白細(xì)胞瘀滯、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤以及補(bǔ)體和小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子上調(diào)、血流增加、血管通透性改變和組織水腫這些現(xiàn)象，在CSII 迅速降糖后上述炎癥反應(yīng)消退［46］。Schaschkow 等［47］在糖尿病大鼠模型中證實(shí)，CSII 通過減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）和巨噬細(xì)胞對(duì)肝臟和網(wǎng)膜的浸潤，從而改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)，認(rèn)為短期胰島素泵強(qiáng)化治療可以減輕高血糖的炎癥反應(yīng)。另外，高血糖會(huì)增加二酰甘油含量，從而激活蛋白激酶C，影響多個(gè)細(xì)胞通路，最終可致視網(wǎng)膜血管通透性增加和新生血管生成；高血糖引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)ROS 生成，從而激活參與DR的分子通路；巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），IL-1β 能激活核因子-kB（nuclear factor κB，NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子參與炎性因子的轉(zhuǎn)錄控制，也能促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成［48-49］。因此，高血糖影響DR的發(fā)生發(fā)展的炎癥機(jī)制較為復(fù)雜，不同通路炎癥細(xì)胞因子相互影響，但CSII短期使血糖控制達(dá)標(biāo)有利于改善視網(wǎng)膜微血管的炎癥狀態(tài)。

3.2 外源性胰島素和糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系探討 眾所周知，胰島素具有抗氧化和抗炎的作用，包括誘導(dǎo)一氧化氮生成，導(dǎo)致血管擴(kuò)張并抑制ROS 發(fā)揮作用。CSII治療通過補(bǔ)充外源性胰島素來降低血糖，改善胰島β 細(xì)胞功能，使其部分恢復(fù)功能，逐漸生成內(nèi)源性胰島素，在抑制糖毒性的同時(shí)減輕胰島素抵抗［50］。但胰島素在降糖的同時(shí)，與生長激素（growth hormone，GH）發(fā)揮協(xié)同作用可使得內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）表達(dá)增加，從而刺激新生血管形成，加重視網(wǎng)膜病變［51］。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量的胰島素可誘導(dǎo)產(chǎn)生 ROS 和 VEGF 表達(dá)［52］。Meng 等［53］研究證實(shí)，胰島素刺激低氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia inducible factor subtype 1α，HIF-1α）表達(dá)增加，使得還原性輔酶Ⅱ氧化酶-4（NADPH oxidase，NOX-4）誘導(dǎo)ROS生成，同時(shí)Nox-4在胰島素刺激下增加VEGF的表達(dá)，促進(jìn)新生血管生成，ROS的增加及隨后發(fā)生的病理血管生成是視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的關(guān)鍵因素［54-55］。

3.3 促血管生成因子的增加 細(xì)胞內(nèi)高血糖是發(fā)生DR 的必要條件，可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜、人類視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）和 VEGF 的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在短期強(qiáng)化胰島素治療后，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中VEGF 的mRNA 和蛋白質(zhì)水平升高［56］。CSII通過輸注外源胰島素也能刺激血管細(xì)胞產(chǎn)生VEGF；晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for AGEs，RAGE）相互作用又促進(jìn)VEGF 基因表達(dá)水平上調(diào)［57-58］。VEGF 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管通透性增加，并在信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞因子的作用下誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成，進(jìn)而導(dǎo)致DR發(fā)生惡化。血管通透性的增加在糖尿病病程早期尚可逆，隨著時(shí)間推移逐漸發(fā)展為不可逆，可能加重病程較長的患者在短期CSII 強(qiáng)化治療后視網(wǎng)膜病變。由于CSII 能刺激VEGF 生成，加重DR 的發(fā)生及進(jìn)展［6-7］，且早期的研究顯示，對(duì)于增殖性或嚴(yán)重非增殖性眼病患者應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療可加速視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，故在開始強(qiáng)化胰島素治療前應(yīng)考慮眼病的治療。在治療上，作為PDR 發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的血管生成因子，VEGF 抑制劑已是治療PDR 的主要手段，越來越多臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，眼內(nèi)注射VEGF抑制劑對(duì)視網(wǎng)膜黃斑水腫DME 的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)激光治療［59-60］。

3.4 生長激素/胰島素樣生長因子（growth hormone/insulin-like growth factor I，GH/IGF-1）軸 在成人T1DM和T2DM中，CSII治療可導(dǎo)致門靜脈胰島素缺乏、GH 受體信號(hào)減弱以及循環(huán)中IGF-1 減少，糖尿病患者門靜脈中胰島素水平下降可導(dǎo)致GH/IGF-1軸紊亂［61］。胰島素可上調(diào)肝臟中GH 受體表達(dá)，增加肝臟對(duì)GH 刺激的敏感性，增加肝臟合成IGF-1；并下調(diào)肝臟胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGF binding protein-1，IGFBP-1）表達(dá)來增加IGF-1 生物活性。CSII治療所致的循環(huán)中低水平IGF-1和組織高胰島素血癥、GH高分泌所致的眼內(nèi)高IGF-1水平均可直接影響DR的進(jìn)展［62］。早期研究表明，IGF-1在視網(wǎng)膜中的過表達(dá)能導(dǎo)致與DR 相似的變化［63］。隨后的研究證實(shí)，小鼠眼內(nèi)IGF-1過表達(dá)會(huì)破壞血-視網(wǎng)膜屏障、增加視網(wǎng)膜血管通透性［64］。T1DM 成人患者的血清IGF-1 水平減少與DR 進(jìn)展有關(guān)（R2=0.021，P=0.004），而在T2DM患者中未見［65］。無論體外實(shí)驗(yàn)或臨床研究均表明，IGF、GH 與DR 進(jìn)展相關(guān)，其機(jī)制可能是：IGF-1受體促進(jìn)VEGF活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成；高濃度的GH 可引起視網(wǎng)膜血管細(xì)胞和RPE 細(xì)胞滲透損傷、周細(xì)胞丟失、基底膜厚度增加和氧化應(yīng)激，加速血管硬化、視網(wǎng)膜血管微血栓形成，促進(jìn)DR 的發(fā)生和發(fā)展［66］。胰島素治療后，血糖下降并維持在穩(wěn)定狀態(tài)，IGF-1和VEGF水平可逐漸恢復(fù)正常，DR隨之好轉(zhuǎn)［67］，這也解釋了CSII 治療后部分患者會(huì)發(fā)生早期EWDR的機(jī)制。

3.5 屈光改變與滲透學(xué)說 研究顯示，短期降糖治療后血糖濃度下降可導(dǎo)致晶狀體折射率降低，從而使糖尿病患者發(fā)生遠(yuǎn)視［68-69］。CSII只能輸注短效胰島素，較使用中效或長效胰島素可更快地降低血糖濃度，血糖波動(dòng)相對(duì)更大，發(fā)生EWDR的可能性較其他降糖方式會(huì)更高。無論是高糖引發(fā)視網(wǎng)膜微血管滲透性改變，還是嚴(yán)格控制血糖后導(dǎo)致玻璃體葡萄糖濃度顯著降低，均可降低血管內(nèi)滲透壓，滲透壓改變均不促進(jìn)新生血管形成，經(jīng)過一段時(shí)間調(diào)整后，血糖可恢復(fù)正常，眼部滲透壓和血管內(nèi)滲透壓處于平衡狀態(tài)后視力會(huì)恢復(fù)，屈光不正的現(xiàn)象會(huì)迅速消失，不會(huì)發(fā)生永久性改變［51,70-71］。然而，屈光不正與血糖水平之間關(guān)系的潛在機(jī)制仍有待繼續(xù)研究。

4 CSII強(qiáng)化治療的未來

CSII 24 h 向體內(nèi)輸注胰島素，可對(duì)所有糖尿病患者提供更符合生理要求的胰島素治療模式，起到快速降糖、預(yù)防慢性并發(fā)癥發(fā)生的作用。目前，人工胰腺尚在研究中，能根據(jù)用餐量及用餐類型調(diào)整餐前輸注量，實(shí)現(xiàn)胰島素、胰高血糖素雙向輸注和全自動(dòng)閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)［4,72］。雖有少量研究認(rèn)為，CSII 治療可導(dǎo)致一過性的EWDR 的發(fā)生，但后期隨著血糖得到長期平穩(wěn)的良好控制，該現(xiàn)象會(huì)逆轉(zhuǎn)。因此，總體來說，CSII對(duì)DR可最終獲益。目前，胰島素泵治療仍較昂貴，并存在一些缺點(diǎn)，如會(huì)發(fā)生機(jī)械故障、需要佩戴者具備一定的知識(shí)儲(chǔ)備、價(jià)格昂貴等。但隨著科技的發(fā)展和不斷完善。未來的胰島素泵將會(huì)更加智能化、個(gè)性化，平民化、易于操作和普及。另外，無論長期或是短期CSII 強(qiáng)化治療對(duì)DR的獲益已經(jīng)越來越得到認(rèn)可，但目前的研究證據(jù)尤其是來自中國的研究尚少，有待于進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究來證實(shí)。