李雨絲，申柱浩，李雅楠，秦俊俊，李英帥

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

陽虛體質(zhì)是由于陽氣不足、以虛寒現(xiàn)象為主要特征的體質(zhì)類型[1]。全國中醫(yī)體質(zhì)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，陽虛體質(zhì)占人群的9.04%，位列偏頗體質(zhì)中的第3位[2]。陽虛體質(zhì)較易發(fā)生胃潰瘍、骨質(zhì)疏松、支氣管哮喘等疾病[3]。參照2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)[4]，陽虛體質(zhì)者常見表現(xiàn)：四肢不溫，畏寒喜暖，面色白，大便溏薄、小便清長，自汗，舌淡苔白滑，脈沉微無力。《素問·逆調(diào)論》云：“陽氣少，陰氣多，故身寒如從水中出。”故長期畏寒怕冷是陽虛體質(zhì)最顯著的主觀癥狀，嚴重影響到陽虛體質(zhì)生命質(zhì)量。

近年來隨著陽虛體質(zhì)研究逐漸深入以及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，為闡明陽虛體質(zhì)生理機制提供了一定的客觀依據(jù)。筆者從生物物理學(xué)、生理生化、基因組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物分子生態(tài)學(xué)等現(xiàn)代研究角度，圍繞陽虛體質(zhì)畏寒這一主觀癥狀，梳理并探討主觀現(xiàn)象背后蘊涵的客觀機制，為傳統(tǒng)中醫(yī)理論提供現(xiàn)代詮釋依據(jù)。

1 生物物理學(xué)研究

人體成分均衡是維持健康狀態(tài)等最基本的條件。當(dāng)人體代謝異常時，可以造成水、蛋白質(zhì)、脂肪等比例失常，形成偏頗體質(zhì)狀態(tài)。陽虛體質(zhì)屬于體脂肪量含量偏高的體質(zhì)，有脂肪代謝障礙特征[5]。人體身體成分研究方面，陽虛體質(zhì)體脂率較平和質(zhì)增高、骨骼肌較平和質(zhì)減少、體內(nèi)基本代謝水平下降[6]。說明陽虛體質(zhì)畏寒可能與基礎(chǔ)代謝低下有關(guān)，可作為“形軀豐溢，脈來微小，乃陽氣不足體質(zhì)（《臨證指南醫(yī)案·虛勞》）”的現(xiàn)代研究佐證。陽虛體質(zhì)由于畏寒怕冷，機體活力下降，表現(xiàn)為少動懶言等特征，可能是陽虛體質(zhì)體脂率偏高的原因。陽虛體質(zhì)者作為潛在肥胖人群，體內(nèi)存在脂代謝失調(diào)的傾向，容易導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪增加。

熱掃描成像系統(tǒng)作為功能影像學(xué)技術(shù)，通過接收人體熱輻射信號，經(jīng)計算機處理，按人體熱輻射模型重建出對應(yīng)人體各部位細胞新陳代謝的分布圖。通過對圖及數(shù)據(jù)的分析，可以將人體的重要信息加以數(shù)字可視化，做出客觀評價[7]。在紅外熱成像方面，研究發(fā)現(xiàn)健康陽虛體質(zhì)人群較健康非陽虛體質(zhì)者面部、頭后上部、頭后下部、手前臂、股后區(qū)、膝部、腘窩、小腿后區(qū)8個熱圖區(qū)位代謝熱值低[8]。健康陽虛體質(zhì)在食指、中指、無名指、股前區(qū)、膝部、小腿前區(qū)、股后區(qū)、小腿后區(qū)等8個區(qū)位熱值較平和體質(zhì)組低[9]。陽虛體質(zhì)膀胱、右大腸、左大腸的溫度低于氣虛體質(zhì)，可能與膀胱、右大腸、左大腸處于低代謝狀態(tài)有關(guān)[10]。上述研究證實了陽虛體質(zhì)在身體部分區(qū)域存在代謝熱值偏低的現(xiàn)象，與陽虛體質(zhì)者主觀描述的背部、胃脘部、腰膝部怕冷相一致。

2 生理生化研究

陽虛體質(zhì)陽氣不足，全身生理功能減退，營養(yǎng)不良，能量代謝水平下降，身體機能低下或紊亂。相關(guān)研究表明，陽虛體質(zhì)血液紅細胞ATP含量降低，血清蛋白結(jié)合碘（PBI）降低，乳酸增高，檸檬酸下降，ATP與PBI呈正相關(guān)[11]。提示其甲狀腺功能偏向不足，組織的能量代謝水平下降。陽虛體質(zhì)者尿中的肌酐、尿素、鉀、磷、鎂均明顯低于正常值[12]，提示陽虛體質(zhì)者機體有營養(yǎng)不良和能量代謝的異常表現(xiàn)。陽虛體質(zhì)者存在內(nèi)分泌系統(tǒng)功能和免疫方面的功能低下或紊亂[13]。有學(xué)者[14]研究發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)血清皮質(zhì)酮、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）比值、白介素-1β（1L-1β）和促甲狀腺激素（TSH）含量較高，說明陽虛體質(zhì)與下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退有一定關(guān)聯(lián)性。上述研究表明，陽虛體質(zhì)者調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的激素水平有所降低，導(dǎo)致機體產(chǎn)生熱量減少，是陽虛體質(zhì)者不耐寒冷另一個關(guān)鍵因素。

正常情況下，機體產(chǎn)熱和散熱處于相對平衡的狀態(tài)，稱為體熱平衡[15]。人體要維持體溫的相對恒定，必須實時地將代謝產(chǎn)熱散發(fā)到周圍環(huán)境中。人體代謝產(chǎn)熱和環(huán)境溫度條件的變化都會影響體熱調(diào)節(jié)機制，以維持人體熱平衡[16]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，皮膚是最大的散熱器，在調(diào)節(jié)體溫過程中發(fā)揮重要作用。正常情況下，皮膚通過汗腺分泌汗液增加散熱以調(diào)節(jié)體溫。筆者認為，機體產(chǎn)熱不足或散熱過度均是陽虛體質(zhì)畏寒的原因，陽虛體質(zhì)的自汗、顫抖等畏寒現(xiàn)象是維持人體熱平衡的表現(xiàn)。大量的汗液分泌，使機體能量進一步散失，更加重了陽虛體質(zhì)者的畏寒程度。

近年來國內(nèi)外對瞬時受體電位（TRP）通道的研究不斷深入，已明確了在TRP通道家族中有一些被稱為thermoTRP通道的亞型在溫度感知和溫度調(diào)節(jié)中起重要作用[17]。有學(xué)者[18]通過動物的整體行為實驗，發(fā)現(xiàn)寒、熱體質(zhì)大鼠在熱痛感知的差異，寒體大鼠大腦皮質(zhì)TRPV1通道m(xù)RNA及蛋白表達顯著低于熱體大鼠，且其甩尾潛伏期增高。說明大腦皮質(zhì)的TRPV1通道表達差異可能是寒、熱體質(zhì)大鼠熱痛感知差異，進而產(chǎn)生寒熱體質(zhì)機體不同外在表征的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一，從一個新的角度證實了寒熱體質(zhì)差異。

3 基因組學(xué)研究

基因能反映表觀遺傳特征，近年來，基因組學(xué)在體質(zhì)特征研究中的應(yīng)用越來越廣泛。基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，陽虛體質(zhì)基因表達與其他體質(zhì)有顯著的差異。主要表現(xiàn)為以致炎性細胞因子基因表達上調(diào)為特征的免疫功能紊亂和遺傳信息傳遞能力下降[19]。與能量代謝相關(guān)的差異表達基因和信號通路，如游離脂肪酸受體2（FFAR2），G蛋白偶聯(lián)受體109B（GPR109B），煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）、糖原磷酸化酶（PYGL）、谷氨酰胺合成酶（GLUL）和麥芽糖酶（MGAM）、ACSL1等基因mRNA表達水平，陽虛體質(zhì)者遠遠高于陰虛體質(zhì)者。其中甲狀腺激素受體β表達下調(diào)為陽虛體質(zhì)不耐寒冷的表現(xiàn)提供了分子生物學(xué)上的解釋[20]。陽虛體質(zhì)在糖代謝和糖脂代謝上與陰虛體質(zhì)存在反向差異，ATP5C1mRNA表達量遠遠低于陰虛體質(zhì)，脂質(zhì)代謝紊亂在脂肪合成方面能力上調(diào)[21]，說明陽虛體質(zhì)ATP合成少于陰虛體質(zhì)、陽虛體質(zhì)怕冷更需要脂肪代謝提供能量，并且是陽虛體質(zhì)畏寒代償性基因表達的佐證。

4 代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)能準(zhǔn)確地反映生物體系狀態(tài)，揭示機體代謝的本質(zhì)，近年來越來越廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。有學(xué)者從代謝組學(xué)角度對陽虛體質(zhì)的生物特征進行了探索，通過核磁共振[22]法研究發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)血清中乳酸、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、N-乙酰糖蛋白、脂肪酸及不飽和脂肪酸的含量降低，谷氨酰胺、葡萄糖、磷脂酰膽堿及高密度脂蛋白的含量增多；尿液中肌酐的含量降低，乳酸、二甲胺、檸檬酸及馬尿酸的含量增多。說明陽虛體質(zhì)與平和體質(zhì)相比具有能量代謝、脂代謝、糖代謝等差異，出現(xiàn)有氧代謝、無氧酵解的失衡和能量代謝的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)主要存在能量代謝、糖代謝、脂代謝、蛋白質(zhì)合成等方面的異常[23]。筆者發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)者出現(xiàn)能量代謝的紊亂，且與平和體質(zhì)人群的能量代謝特征存在顯著差異，總體上以低下為主，因此，陽虛體質(zhì)能量代謝機能減退可能是陽虛體質(zhì)畏寒的主要原因之一。

5 微生物分子生態(tài)學(xué)研究

腸道菌群是人體內(nèi)最復(fù)雜和種群數(shù)量最高的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群直接參與人體的消化、營養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗病等諸多方面，無論是健康狀態(tài)還是疾病狀態(tài)下的人體代謝特征都不可避免地受到腸道菌群結(jié)構(gòu)變化的影響。共生菌群，尤其是共生腸道菌群對宿主的代謝表型具有調(diào)節(jié)作用。有研究表明[24]陽虛體質(zhì)部分腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定程度的變化：短波單胞菌屬（Brevundimonas）、明串珠菌屬（Leuconostoc）、Turicibacter、Defluviitaleaceae incertae sedis、羅氏菌屬（Rothia）、Butyricimonas含量偏高，其腸道菌群的豐度較平和質(zhì)呈現(xiàn)出更加高低不均勻的特點。明串珠菌屬、羅氏菌屬、瘤胃球菌屬與與陽虛體質(zhì)的形成密切相關(guān)，且與丁酸鹽、乳酸、醋酸鹽、谷氨酸鹽、丙酸鹽、蛋氨酸、琥珀酸鹽等與能量相關(guān)的代謝標(biāo)志物有關(guān)[25]。上述研究說明陽虛體質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化影響其代謝功能。腸道菌群作為靈敏的生物學(xué)指標(biāo)，可以監(jiān)測人體健康狀態(tài)細微的變化，對于深入了解陽虛體質(zhì)生理特征有著重要意義。

6 臨床干預(yù)研究

上述研究從不同角度對陽虛體質(zhì)畏寒的客觀機制進行了闡述，近年來，許多學(xué)者在調(diào)理陽虛體質(zhì)的過程中，觀察到上述客觀指標(biāo)的變化，進一步驗證了陽虛體質(zhì)的畏寒機制。如研究發(fā)現(xiàn)[26]運用干火與艾灸對陽虛體質(zhì)畏寒者進行干預(yù)，兩者均可以促進皮下血液循環(huán)，降低皮膚畏寒度。干火療能夠刺激不同溫度內(nèi)對溫?zé)崦舾械纳窠?jīng)通道，比如TRPV3通道，且療效較持久，說明其通過體內(nèi)的自身調(diào)節(jié)，減少感受器對寒涼刺激的敏感度或者長期提高神經(jīng)信號控制的皮下血循環(huán)及溫度。有研究通過桂附地黃丸對陽虛體質(zhì)干預(yù)前后的血漿代謝產(chǎn)物進行分析，發(fā)現(xiàn)桂附地黃丸改善陽虛體質(zhì)狀態(tài)可能與其提高丙氨酸、谷氨酰胺、α-葡萄糖、異亮氨酸、甜菜堿和丙二醇的含量有關(guān)，改善糖異生、糖酵解、脂肪酸代謝、氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)、肌醇代謝、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等多個代謝通路[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)桂附地黃丸有增加陽虛體質(zhì)者的血漿5-羥色胺（5-HT）、血清皮質(zhì)醇（Cor）及血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）含量的趨勢[28]。這些研究為確定陽虛體質(zhì)的客觀標(biāo)志物提供了依據(jù)。

7 體溫調(diào)節(jié)研究

陽虛體質(zhì)者的畏寒是病理性因素引起的病理狀態(tài)，與健康人群由于環(huán)境溫度變化產(chǎn)生的怕冷不同，后者是機體的適應(yīng)性反應(yīng)。健康人因冬季的低溫影響，輻射及傳導(dǎo)散熱均增加，體表組織的溫度降低，溫度感受器受到刺激，將寒冷刺激的信號傳給大腦皮層，同時機體產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化，要包括快速的交感神經(jīng)為主的心血管系統(tǒng)變化，以及一些較為緩慢的物質(zhì)代謝變化。在相同環(huán)境中，陽虛體質(zhì)患者表現(xiàn)出比健康人明顯的畏寒行為，可能表明機體的中樞體溫調(diào)節(jié)機能出現(xiàn)某種程度的障礙，使得機體對周圍環(huán)境的冷熱刺激的適應(yīng)性低于健康人。

體溫中樞不斷對外界環(huán)境的改變作出適應(yīng)性調(diào)節(jié)的過程。通過行為觀察陽虛動物，揭示陽虛狀態(tài)導(dǎo)致機體的產(chǎn)熱或散熱不足，機體必須通過行為性體溫調(diào)節(jié)加以彌補，減少皮膚散熱面積[29]。陽虛狀態(tài)下的畏寒喜暖、“蜷臥”體位是典型體溫調(diào)節(jié)行為反應(yīng)，從體溫調(diào)節(jié)角度為陽虛質(zhì)陽虛狀態(tài)畏寒喜暖的自我保護行為提供客觀依據(jù)。

8 結(jié)語

筆者通過對陽虛體質(zhì)系列研究的梳理，發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)畏寒不僅僅是主觀感受，其背后蘊含著豐富的生物學(xué)機制。很多學(xué)者用現(xiàn)代科技手段從不同角度闡述了陽虛體質(zhì)畏寒的客觀機制，主要包括能量代謝低下或紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌水平低下、體熱平衡失調(diào)、TRPV1通道表達差異、特定基因表達下調(diào)、腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂、體溫調(diào)節(jié)障礙等。明確陽虛體質(zhì)畏寒機制有助于全面揭示陽虛體質(zhì)的生理特征，對于找準(zhǔn)臨床干預(yù)靶點、提供療效評價客觀指標(biāo)、指導(dǎo)個性化診療具有重要意義。