何香花 張 為 龐國(guó)防 梁慶華 楊 澤 胡才友※

帕金森病是最常見(jiàn)的神經(jīng)變性病之一，臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常[1]。帕金森病病因及病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前為止仍然不明確,氧化應(yīng)激被認(rèn)為參與帕金森病的發(fā)病過(guò)程[1]。尿酸(uricacid，UA)是一種重要的生理性天然抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑[2]，其與帕金森病等變性疾病的關(guān)系日益受到重視[3，4]。血尿酸水平降低被認(rèn)為是帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注血尿酸與帕金森病的關(guān)系[4～6]，據(jù)檢索所知，目前還沒(méi)有對(duì)廣西地區(qū)帕金森病患者血尿酸水平的研究。因此，我們觀(guān)察了廣西壯族自治江濱醫(yī)院門(mén)診和住院帕金森病患者的血尿酸水平，探討了血尿酸水平與帕金森病發(fā)病及病程的臨床特征。

1.資料和方法

1.1 研究對(duì)象 141例帕金森病患者均是我院2014年9月至2016年12月就診的門(mén)診和住院患者，如果是多次在我院住院的患者均采用第1次住院的資料。所有患者的診斷均符合英國(guó)腦庫(kù)帕金森病協(xié)會(huì)(UK帕金森病S)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，年齡44～94歲，平均年齡(74.55±9.09)歲。根據(jù)Hoehn-Yahr(H-Y)分期,將帕金森病患者分為早(1～2)、中(2.5～3)、晚(4～5)期組，其中早期26例、中期63例、晚期52例，病程為1～22年。臨床上排除腦血管疾病、腦炎等原因所導(dǎo)致的帕金森綜合征，排除心、肺、肝和腎等重大疾病患者，并排除存在影響尿酸水平的疾病及情況：高血壓、糖尿病、冠心病、心功能不全、代謝綜合征、消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤、痛風(fēng)、白血病及正在使用磺胺、大劑量糖皮質(zhì)激素、利尿劑、抗結(jié)核藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥等影響尿酸生成和排泄的藥物。以同期141例性別、年齡(±3歲)、體重(±2kg)匹配在我院進(jìn)行常規(guī)體檢的健康者作為對(duì)照組，年齡46～92歲，平均年齡(72.20±11.88)歲。所有研究對(duì)象均為本地區(qū)長(zhǎng)住居民，飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣相似。本研究在赫爾辛基宣言的基本原則下進(jìn)行,符合我國(guó)法律法規(guī)。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有患者均知情同意參加本研究。

1.2 研究方法 收集帕金森病組患者和對(duì)照組健康體檢者的血尿酸，均抽取空腹肘正中靜脈血4ml，采用尿酸酶-過(guò)氧化物酶法測(cè)定血尿酸。本研究的儀器正常值參考范圍:血尿酸95.2～446.3μmol/L，肌酐40～106μmol/L。

2.結(jié)果

2.1 帕金森病組與對(duì)照組血尿酸水平的比較 帕金森病組與對(duì)照組的年齡、性別相比無(wú)顯著性差異(年齡：P=0.063；性別：P=0.385)，帕金森病組血尿酸水平明顯低于對(duì)照組(t=2.632，P=0.009，見(jiàn)表1)。性別分層后，帕金森病組和對(duì)照組中男性和女性的血尿酸水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(帕金森病組：P=0.075，對(duì)照組：P=0.403，見(jiàn)表2)。

表1 兩組血尿酸水平的變化(μmol/L)

表2 兩組中男女性尿酸水平的比較(μmol/L)

2.2 帕金森病患者各期與對(duì)照組血尿酸的變化 帕金森病患者早中期組血尿酸水平與對(duì)照組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組vs.帕金森病早期：P=0.854；對(duì)照組vs.帕金森病中期：P=0.512)。晚期帕金森病患者的血尿酸水平低于對(duì)照組(P<0.001),晚期帕金森病組血尿酸水平低于早期(P=0.001)、中期(P<0.001)期帕金森病組(見(jiàn)表3)。

表3 帕金森病患者各期及與對(duì)照組血尿酸的變化(μmol/L)

2.3 帕金森病患者各期的血尿酸變化趨勢(shì)圖 1組(早期帕金森病患者)、2組(中期帕金森病患者)尿酸水平下降不明顯，3組(晚期帕金森病患者)的尿酸較早、中期下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(帕金森病晚期vs.早期P=0.001，帕金森病晚期vs.中期P<0.001，見(jiàn)圖1。

圖1 帕金森病患者早、中、晚各期的血尿酸變化趨勢(shì)圖

2.4 帕金森病患者各期血尿酸變化與Hoen-Yahr分期的相關(guān)性分析 患者晚期血尿酸降低明顯，為明確患者各期血尿酸變化與Hoen-Yahr分期的關(guān)系，我們進(jìn)行了Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者H-Y分期與血尿酸水平相比較有等級(jí)相關(guān)性(r=-0.276，P=0.001)，見(jiàn)表4。

表4 帕金森病患者各期血尿酸變化與Hoen-Yahr分期的相關(guān)性分析(μmol/L)

3.討論

帕金森病是一種中老年人常見(jiàn)的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是中老年人致殘的主要原因之一，其病理特征主要是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成[1]。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程[1]。血尿酸下降被認(rèn)為是帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3，8]，本研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的血尿酸較對(duì)照組明顯降低，男性和女性的血尿酸水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；晚期帕金森病患者的血尿酸較早、中期明顯下降；且血尿酸水平的下降與帕金森病的H-Y分期有相關(guān)性。

本研究中，帕金森病患者的血尿酸較對(duì)照組下降，這與國(guó)內(nèi)外其他的研究結(jié)論相符合[9～11]。血尿酸降低并非只有帕金森病患者才有，很多其他的變性疾病如多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等同樣存在血尿酸降低的癥狀[12]。一個(gè)可能的原因就是帕金森病患者年齡都比較大，且有一個(gè)或者多個(gè)合并癥。另一可能的解釋是尿酸為天然的抗氧化劑和排鐵劑，可通過(guò)其抗氧化和鐵螯合劑活動(dòng)在帕金森病的患病中起到重要的神經(jīng)元保護(hù)作用[13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尿酸可改善帕金森病大鼠的認(rèn)知表現(xiàn)，增加多巴胺能神經(jīng)元而起到神經(jīng)保護(hù)作用[8]。帕金森病組和對(duì)照組中男性和女性的血尿酸水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與發(fā)表于2017年的meta分析的結(jié)果一致[11]。然而國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示血尿酸水平在男女性中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12，14，15]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)蘇州的對(duì)425例帕金森病患者和469例的研究中發(fā)現(xiàn)：女性帕金森病患者的血尿酸水平較男性患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。同樣一項(xiàng)來(lái)自死亡患者腦組織的研究提示：在帕金森病患者的皮層和紋狀體組織中，僅男性患者血尿酸水平比對(duì)照組低，在女性帕金森病患者中未發(fā)現(xiàn)這一規(guī)律[15]。血尿酸水平在帕金森病患者男女性別中的差異可能源于下面幾個(gè)方面：男女性雌激素水平不同，導(dǎo)致腎臟對(duì)尿酸的清除率不一致，從而使血尿酸在多巴胺調(diào)節(jié)與保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元中起到了一定的作用[16]；女性帕金森病患者的體重較男性帕金森病患者輕，因此女性帕金森病患者血漿中多巴胺濃度相對(duì)增加[17]；另外高膽固醇血癥、高血壓病等心腦血管危險(xiǎn)因素也僅在女性發(fā)現(xiàn)可增加帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究表明隨著帕金森病病程的進(jìn)展尿酸水平下降加?。和砥谂两鹕』颊叩难蛩崴捷^早、中期明顯下降，這一研究結(jié)果已被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)[5，11，19]。最新的一篇尿酸與帕金森病的文章提示早、中期帕金森病患者的血尿酸水平較晚期患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其尿酸水平與帕金森病病程逆相關(guān)，可作為帕金森病患病情況和病程進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)向標(biāo)[5]。同時(shí)，meta分析提示中、晚期帕金森病患者的血尿酸水平較早期高[11]。而來(lái)自西班牙的一項(xiàng)研究表明：晚期帕金森病患者的血尿酸水平較中期帕金森病患者低[19]。本研究樣本量偏小，與上述meta分析的結(jié)果有細(xì)微差別，有待進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究解決這一問(wèn)題。

為了明確血尿酸水平與帕金森病進(jìn)展的具體關(guān)系，我們進(jìn)行了相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)帕金森病的血尿酸水平與其H-Y分期逆相關(guān)。隨著帕金森病病情的進(jìn)展，H-Y分期越高，帕金森病患者的血尿酸水平越低，這與多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相一致[19～21]。除了與帕金森病的進(jìn)展有關(guān)，尿酸水平的降低與帕金森病疾病的病程長(zhǎng)短亦有關(guān)聯(lián)：病程長(zhǎng)的帕金森病患者，其尿酸水平較病程短患者的尿酸水平低[10，21，22]。因此，血尿酸為帕金森病患者臨床上疾病進(jìn)展的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記物，對(duì)于臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。

綜上，我們的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的血尿酸水平較對(duì)照組低，中、晚期帕金森病患者的血尿酸水平較早、中期下降明顯，血尿酸水平的變化是帕金森病患者病程進(jìn)展的臨床標(biāo)記物。因樣本量偏小，我們的研究尚需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。