于楠，王佳賀

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年病科，沈陽 110004)

長期口服用藥引起的機體反應(yīng)性變化包括耐受性、耐藥性、依賴性等，同時由于藥物作用的多樣性，致使機體常常面臨因服用藥物而帶來的多系統(tǒng)功能損害。尤其對于老年患者，常需要服用多種藥物，但因體內(nèi)藥物作用靶點的敏感性的改變，加之口服藥物依從性較差，并且伴有認知功能受損、便秘等老年綜合征，雖然長期應(yīng)用口服藥物能夠緩解或治療某些疾病，但隨之帶來的藥物不良反應(yīng)仍是一個不可忽視的難點。老年人消化道吸收不良、肝腎功能的減退使得這個群體經(jīng)過長期應(yīng)用口服藥物后，其出現(xiàn)營養(yǎng)不良的風(fēng)險較青年人明顯增高，加之長期口服藥物還可能導(dǎo)致肝腎功能損害、精神神經(jīng)癥狀等多系統(tǒng)不良反應(yīng)，嚴重危害患者的健康。因此，臨床工作者應(yīng)科學(xué)認識長期口服藥物的利弊，尤其針對藥物可能帶來的營養(yǎng)風(fēng)險仔細權(quán)衡，給予適當(dāng)?shù)闹委?。本文圍繞降糖藥物、激素替代治療以及非甾體類抗炎藥物的作用、長期應(yīng)用的營養(yǎng)風(fēng)險和安全性作簡要闡述。

1 降糖藥物

口服降糖藥物在糖尿病的治療中起著至關(guān)重要的作用，它主要包括促胰島素分泌劑(磺脲類、格列奈類)、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及二肽基肽酶-IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物，并通過多種作用機制以達到降血糖的目的。例如，磺脲類藥物可以刺激胰島β細胞釋放胰島素、降低血清糖原水平和增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力，雙胍類藥物可促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收和糖原異生等，而其他胰島素增敏劑能夠改善胰島素抵抗、胰島β細胞功能和脂肪代謝紊亂等。因藥物治療的降糖效果最有效，故其成為糖尿病治療中最主要的治療方式。但口服降糖藥物在降血糖的同時，對機體產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)同樣令人困擾，如胃腸道反應(yīng)、低血糖、代謝和營養(yǎng)障礙、精神異常、神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝損害、過敏反應(yīng)等等。同時，有研究表明，不同口服降糖藥物對于體質(zhì)量、骨代謝、心血管系統(tǒng)的影響存在明顯差異[1-2]。一項世界范圍的觀察性研究分析了阿卡波糖對于糖尿病患者體質(zhì)量的影響，認為阿卡波糖可減輕體質(zhì)量，而與糖尿病患者血糖控制狀態(tài)無關(guān)[3]。有學(xué)者認為，阿卡波糖和二甲雙胍均可造成2型糖尿病患者體質(zhì)量下降[4]。

二甲雙胍是最常用的口服降糖藥之一[5]，被認為是治療超重或肥胖2型糖尿病的首選藥物，同樣適用于體質(zhì)量正常的患者。它具有可靠的降糖療效，總體耐受性較好，有潛在的心血管益處，且不會增加低血糖風(fēng)險。將其用于聯(lián)合治療中同樣有效，能與其他降糖藥物很好地配對。二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)：腹瀉、食欲減低等，進而導(dǎo)致營養(yǎng)不良，但癥狀輕微短暫且與劑量相關(guān)。在服藥的患者中，約50%的患者會出現(xiàn)這種癥狀。專家推薦[6]，用藥過程中應(yīng)小劑量起始，逐漸加量，適時調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，或改成1次/天的緩釋制劑，可減少胃腸道反應(yīng)。另外，患有腎功能不全的患者，特別是腎功能經(jīng)常惡化的情況下，患者體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物不斷積蓄，會引起患者的厭食和消化功能障礙，加之患者嚴格限制蛋白攝入量、體內(nèi)多種代謝過程失調(diào)，導(dǎo)致其營養(yǎng)不良發(fā)生率較高。研究表明，大于60歲的老年慢性腎功能不全患者與老年非慢性腎功能不全患者相比，更易發(fā)生營養(yǎng)不良[7]。因此，合并腎功能不全的糖尿病患者在使用二甲雙胍時，會給機體帶來進一步的危害，加重營養(yǎng)不良。故需根據(jù)腎功能情況調(diào)整使用劑量或停用。此外，多項研究發(fā)現(xiàn)[8-10]，長期使用(>2年)二甲雙胍與維生素B12缺乏顯著相關(guān)，且老年人比年輕糖尿病患者更常見。維生素B12吸收不良則是二甲雙胍的另一個潛在副作用[11]，且維生素B12的缺乏可引起巨幼細胞性貧血、神經(jīng)或精神癥狀和腸道功能紊亂(便秘、腹瀉)，進一步影響老年患者的營養(yǎng)狀態(tài)，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。故長期接受二甲雙胍治療的患者，尤其是貧血或周圍神經(jīng)病變的患者，應(yīng)時刻注意監(jiān)測維生素B12的水平，避免出現(xiàn)因維生素B12缺乏導(dǎo)致的營養(yǎng)不良相關(guān)癥狀。

2 激素替代療法

甲狀腺疾病的患病率隨著年齡的增長而增加，左甲狀腺素在甲狀腺功能減退癥的治療中起著非常重要的意義[12]。甲狀腺激素替代療法對于心臟、執(zhí)行和認知功能有積極的作用，但對于老年人來說，治療期間隨著時間的延長和年齡的增長，會出現(xiàn)體質(zhì)量降低的風(fēng)險，故對于老年患者，應(yīng)注意藥物用法以及隨時監(jiān)測甲狀腺激素的水平[13]。有學(xué)者在對帕金森病患者營養(yǎng)不良風(fēng)險的因素進行總結(jié)時提到，甲狀腺激素治療與帕金森病患者的營養(yǎng)不良有關(guān)[14]。

3 非甾體類抗炎藥物

非甾體類抗炎藥主要分為非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥和選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制藥兩大類。非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥可同時抑制兩種環(huán)氧化酶(COX-1、COX-2)，在發(fā)揮作用的同時產(chǎn)生的胃腸道損傷來源于其對COX-1的抑制。在臨床上比較常用的非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥有阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等，選擇性COX-2抑制藥主要包括塞來昔布、羅非昔布等。非甾體類藥物除了具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的特點以外，還具有抗血小板聚集和抗腫瘤的作用，在臨床上常用于治療炎癥性疾病、軟組織疾病和運動性損傷以及預(yù)防心血管疾病及腫瘤等。雖然非甾體抗炎藥臨床應(yīng)用效果良好，但也會產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，可以引起肝腎損害、心血管系統(tǒng)的損害、皮膚反應(yīng)以及血液系統(tǒng)反應(yīng)等等，其中以胃腸道反應(yīng)最常見。且與年輕人相比，老年人因為肝腎功能減退，對藥物清除力較年輕人弱，同時新陳代謝降低，消化道黏膜修復(fù)能力下降，以至于服用非甾體類抗炎藥更易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，以消化道反應(yīng)為主，進一步導(dǎo)致營養(yǎng)不良。

長期服用非甾體抗炎藥物可出現(xiàn)消化不良，主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、不適;消化性潰瘍，甚至出現(xiàn)出血、穿孔并發(fā)癥;以及消化道出血[15]。此外，有學(xué)者提出了非甾體抗炎藥相關(guān)性胃病，它包含泛酸噯氣、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)。而其防治應(yīng)從小劑量開始用藥，避免與其他抗血小板制劑同時使用，避免2種及以上的非甾體抗炎藥同時使用，并且應(yīng)用COX-2抑制劑可以降低消化道反應(yīng)的風(fēng)險。此外，也可酌情使用PPI制劑[16]。另外，應(yīng)用選擇性COX抑制劑除了要遵循個體化治療以外，還要避免聯(lián)合用藥。

肝功能受損對于營養(yǎng)狀態(tài)也有影響，肝臟主要參與物質(zhì)代謝的中心環(huán)節(jié)，故肝功能一旦下降，三大營養(yǎng)物質(zhì)、微量元素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)素的代謝均受影響，致使患者營養(yǎng)不良。非甾體抗炎藥引起的肝臟損傷一直以來受到人們的重視，尤其對于已有肝臟疾病的患者，更應(yīng)注意用藥過程中的肝臟損害。因此，應(yīng)注意用藥慎重，劑量盡可能減少，不要多種非甾體抗炎藥合用[17-18]。并且，有學(xué)者推薦首先選用對乙酰氨基酚或阿司匹林治療[19]。

4 總結(jié)

降糖藥物、激素以及非甾體類抗炎藥是臨床上較為常見的治療藥物，并且對于多數(shù)需要用到這些藥物的患者來說，口服治療藥是個長期持續(xù)的過程。與此同時，降糖藥物的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、低血糖、代謝和營養(yǎng)障礙等，激素替代治療帶來的體質(zhì)量變化以及使用非甾體抗炎藥引起的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能的損害等，對于需要用藥的老年患者的營養(yǎng)狀態(tài)來說，是一個極大的挑戰(zhàn)。藥物的不良反應(yīng)加之營養(yǎng)狀態(tài)的下降，使得老年人營養(yǎng)不良、免疫功能下降繼而患其他危及生命并發(fā)癥的風(fēng)險進一步提高。因此，臨床工作者應(yīng)該正確認識和評價長期口服藥物的安全性，在藥物的主要療效和營養(yǎng)風(fēng)險之間找到平衡合理的治療方法，科學(xué)面對因長期口服藥物給患者帶來的挑戰(zhàn)。