王劍婷，肖 茜，張道龍

(1.美中心理文化學會，伊利諾伊州 芝加哥 60608；2.中南大學湘雅醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，湖南 長沙 410008；3.美國伊利諾伊大學精神醫(yī)學系，伊利諾伊州 芝加哥 60612*通信作者：張道龍，E-mail：dzhang64@yahoo.com)

睡眠與個體的身心健康密切相關，可使其精力和體力恢復。人類睡眠和覺醒周期的調(diào)節(jié)是由內(nèi)源性晝夜節(jié)律和睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程相互作用而產(chǎn)生的，同時大腦內(nèi)多個神經(jīng)環(huán)路的協(xié)調(diào)作用、神經(jīng)遞質(zhì)等的調(diào)控也起到重要作用[1]。睡眠過程可分為兩個時相，即快速眼動睡眠(Rapid Eye Movement，REM)和非快速眼動睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)。REM和NREM交替出現(xiàn)，交替一次稱為一個睡眠周期。NREM約占整個睡眠周期的三分之二，這個時期有助于身體機能恢復；而在REM期，人會出現(xiàn)夢境[2]。如果REM時間過長，覺醒后個體仍會感到疲憊。睡眠質(zhì)量直接影響機體心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)等的正常運轉(zhuǎn)，對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持至關重要；個體的認知功能和工作效率也受睡眠質(zhì)量影響。睡眠-覺醒障礙是一組以睡眠和覺醒周期異常為表現(xiàn)的睡眠疾病，嚴重影響患者的睡眠質(zhì)量。隨著社會現(xiàn)代化的發(fā)展及社會壓力的急劇增加，全球范圍內(nèi)睡眠-覺醒障礙的發(fā)生率為9%～15%[2]。長期的睡眠問題可導致記憶力減退、心腦血管疾病及糖尿病等重大疾病發(fā)生[1]。

在《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5)中，睡眠-覺醒障礙包含10大類：失眠障礙、嗜睡障礙、發(fā)作性睡病、與呼吸相關的睡眠障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙、非快速眼動睡眠喚醒障礙、夢魘障礙、快速眼動睡眠行為障礙、不安腿綜合征及物質(zhì)/藥物所致的睡眠障礙[2-3]。本文重點討論臨床常見的三種睡眠-覺醒障礙，包括失眠障礙、嗜睡障礙及發(fā)作性睡病。

1 失眠障礙、嗜睡障礙及發(fā)作性睡病的診斷和臨床表現(xiàn)

1.1 失眠障礙

失眠障礙以入睡困難、維持睡眠困難或早醒為主要特征，每周至少發(fā)生3次睡眠困難，至少持續(xù)3個月，同時伴社交、職業(yè)等功能損害。約三分之一的成年人出現(xiàn)過或正在經(jīng)歷失眠癥狀，其中10%～15%的個體存在日間功能損害，6%～10%的個體符合失眠障礙的診斷標準[2]。失眠障礙是睡眠障礙最常見的一種類型。失眠既可以是一種癥狀又可以是一個獨立的疾病，常與其他軀體疾病或精神障礙共病。40%～50%的失眠患者同時存在精神障礙[2-3]。失眠會損害認知功能，如導致注意力和記憶力下降、使情緒易激惹或心境不穩(wěn)、影響操作技能的發(fā)揮。失眠癥狀可發(fā)生于生命周期的任意階段，但首次發(fā)作多見于青年期，較少始發(fā)于兒童期或青春期。失眠障礙也可起病于中老年期，多與軀體疾病有關。當易感個體遭遇重大應激生活事件或慢性應激源時，更易發(fā)生失眠。多數(shù)個體在初始觸發(fā)事件消失后，能恢復正常睡眠模式，但易感人群會繼續(xù)經(jīng)歷持續(xù)性的失眠。而不規(guī)律的睡眠習慣或因害怕不能入睡而導致的失眠問題，可能造成惡性循環(huán)，誘發(fā)持續(xù)性睡眠困難[2,4]。

多導睡眠圖顯示，失眠人群睡眠潛伏期延長，而睡眠起始后的覺醒時間增加，提示個體的睡眠效率下降。易焦慮、擔憂或傾向于抑制情緒的人格均會增加失眠的易感性。噪音、光線、不舒適的高溫或低溫以及高海拔也可能誘發(fā)失眠。有研究顯示，性別和年齡與失眠的易感性有關，且失眠有家族遺傳傾向[2]。

1.2 嗜睡障礙

嗜睡的臨床癥狀包括睡眠過量(即延長的夜間睡眠或不自主的日間睡眠)、惡化的覺醒質(zhì)量(即覺醒時有睡眠傾向，表現(xiàn)為覺醒困難或當需要時無法保持清醒)以及睡眠慣性(即從規(guī)律性睡眠或打盹覺醒后，有一段時間表現(xiàn)為某些功能受損或警覺性降低)。在就診于睡眠障礙門診并有日間困倦主訴的個體中，5%～10%被診斷為嗜睡障礙。在歐洲和美國普通人群中，約1%的個體存在睡眠慣性，男性和女性的發(fā)生率相當。嗜睡障礙患者通?？珊芸烊胨咝瘦^好[2]，這類患者可能在早晨覺醒困難，有時看上去意識模糊或共濟失調(diào)，這種從睡眠過渡到覺醒時的警覺性損害就是睡眠慣性(醉性睡眠)。在此期間，個體可能看上去是覺醒狀態(tài)，但其運動靈活性不高，行為可能不恰當，存在記憶障礙，對時間和空間失去定向力，可能出現(xiàn)頭暈眼花等癥狀，這個時期可能持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時[3-4]。

持續(xù)的睡眠需求可能導致自動行為，如在沒有意識至之前數(shù)分鐘的“自動”駕駛，個體完成后可能很少或沒有后續(xù)回憶。一些嗜睡障礙患者的睡眠周期可持續(xù)9 h或更長，然而這類患者的睡眠通常無恢復作用，清晨仍會出現(xiàn)覺醒困難。另外，一些嗜睡障礙患者的主要睡眠周期基本正常(6～9 h)，但其嗜睡特征為數(shù)次無意的日間打盹，這些日間打盹的時間雖然相對較長，但無恢復作用，這類患者的睡眠質(zhì)量監(jiān)測結(jié)果可能提示良好也可能是不良。嗜睡一般在低刺激、低活動的情況下發(fā)生，嚴重者在工作、社交中也可發(fā)生。部分嗜睡障礙個體有嗜睡障礙家族史，同時也存在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的癥狀，包括反復的血管性頭痛、周圍血管系統(tǒng)反應異常，如雷諾氏現(xiàn)象和昏厥[2]。

嗜睡障礙的病程具有持續(xù)性，且癥狀呈進行性發(fā)展。在青春后期或成年早期，嗜睡的相關癥狀可完全表現(xiàn)出來。一般在15～25歲出現(xiàn)癥狀，若不給予治療，癥狀會持續(xù)存在和加重。約10%的病毒感染案例伴隨嗜睡，包括HIV感染、肺炎、傳染性單核細胞增多癥和格林巴利綜合征，可在感染后數(shù)月內(nèi)發(fā)生嗜睡。對于嗜睡障礙患者，夜間多導睡眠圖通常顯示為正常或延長的睡眠時間，短的睡眠潛伏期，正?；蛟鰪姷乃哌B續(xù)性；REM分布正常，睡眠效率高于90%[2]。當個體抵制睡眠需要時，出現(xiàn)低水平的警醒性可導致日間活動效率降低、專注力下降和記憶力減退。嗜睡障礙可導致患者工作、人際等多方面功能受損，難以履行早晨的工作和學習任務，在勞動中時甚至可能引發(fā)危險[4]。

1.3 發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為同一天內(nèi)反復地、不可抗拒地需要睡眠、陷入睡眠或打盹，在過去3個月內(nèi)每周至少出現(xiàn)3次。至少存在以下癥狀中的1項：①猝倒發(fā)作，發(fā)作性雙側(cè)肌張力喪失，但維持清醒狀態(tài)，可通過大笑或開玩笑誘發(fā)，每月出現(xiàn)數(shù)次；②下丘腦分泌素缺乏，在非急性腦損傷、炎性反應或感染期，采用腦脊液(CSF)測定下丘腦分泌素-1免疫反應值(測定數(shù)值≤健康受試者數(shù)值的三分之一或110 pg/mL)；③夜間多導睡眠圖顯示REM睡眠潛伏期≤15 min或平均睡眠潛伏期≤8 min，以及2次或更多次的睡眠發(fā)作REM期[2]。發(fā)作性睡病長期影響患者的身心健康和生活，應盡早正確識別并診斷，根據(jù)癥狀及個體差異選擇合適的藥物治療。發(fā)作性睡病的發(fā)病率約為30/100 000[2,5]。發(fā)作性睡病的起病年齡多為10～30歲，15歲為高發(fā)期，年齡>40歲和<10歲者發(fā)病少見[6]。該病具有遺傳傾向，但發(fā)作性睡病患者很少有明確的家族史[4]。Juji等[7]研究顯示，發(fā)作性睡病與人類白細胞抗原Ⅱ類基因(Human Leukocyte AntigenⅡ，HLA-Ⅱ)密切相關，由于多數(shù)HLA相關疾病由免疫介導，推測發(fā)作性睡病可能也屬于自身免疫性疾病。Nishino等[8]研究顯示，發(fā)作性睡病患者腦脊液中的下丘腦分泌素濃度較正常人群低，推測下丘腦分泌素缺乏可能與發(fā)作性睡病有關。尸檢資料顯示，下丘腦中產(chǎn)生下丘腦分泌素的神經(jīng)元丟失達90%～95%[2,6]，其附近產(chǎn)生黑色素的神經(jīng)元則很完整，說明發(fā)作性睡病患者的下丘腦分泌素神經(jīng)元存在選擇性丟失[2]。

2 藥物治療

2.1 失眠的藥物治療

2.1.2 褪黑素類藥物[9]

2.1.3 食欲素受體拮抗劑[9]

食欲素是一種由下丘腦外側(cè)區(qū)合成并分泌的小分子多肽，有顯著的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，作用機制廣泛，包括參與機體攝食行為，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、疼痛感知、血糖代謝、心血管及植物神經(jīng)系統(tǒng)。

蘇沃雷生是雙重食欲素OX1R和OX2R受體抑制劑。食欲素受體拮抗劑通過阻斷食欲素的功能，增加REM和NREM的維持時間，從而改善睡眠。蘇沃雷生是首個獲FDA批準治療失眠的食欲素受體拮抗劑，主要用于治療覺醒過早和睡眠維持困難。蘇沃雷生最常見的不良反應是頭痛、頭暈和白天嗜睡，這些不良反應均與劑量呈正相關[15]。

2.1.4 抗抑郁藥物[9]

臨床上也采用低劑量的具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物治療失眠癥。主要是利用這些抗抑郁藥物阻斷5-HT2受體和組胺H1受體的作用。因為是低劑量給藥，藥物所致不良反應通常較小。約1%的美國成年人用曲唑酮治療失眠，劑量為25～100 mg/晚，小于抗抑郁的劑量[9,16]。有研究[17]顯示，曲唑酮改善睡眠的效果與唑吡坦相當，其常見副作用包括次晨嗜睡、直立性低血壓(大劑量使用時出現(xiàn))，偶爾會出現(xiàn)陰莖異常勃起。米氮平具有抗抑郁和鎮(zhèn)靜作用，對抑郁伴失眠患者的效果較好，副作用是可能導致體重增加[18]。

多塞平是一種三環(huán)類抗抑郁藥，F(xiàn)DA批準其以3～6 mg的劑量用于維持睡眠困難失眠癥患者的治療。在抗抑郁劑量(100～200 mg)下，多塞平對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)有影響；在催眠劑量下，多塞平對組胺H1受體具有選擇性，通過阻斷H1受體與神經(jīng)之間的拮抗作用，起到鎮(zhèn)靜催眠的效果，低劑量時很少出現(xiàn)口干、視力模糊、便秘等抗膽堿能藥物不良反應[9]。

2.1.5 抗精神病藥物[9]

奧氮平、喹硫平和利培酮等抗精神病藥物，臨床上也被用于治療失眠癥，但因其有引起體重增加和代謝綜合征等不良反應的可能性，除合并嚴重精神障礙患者外，一般不建議常規(guī)使用[9]。

2.1.6 其他藥物[9]

加巴噴丁和普瑞巴林通常用于治療失眠合并慢性疼痛患者，包括纖維肌痛癥患者，同時它們也有抗焦慮作用[9]。

2.2 嗜睡障礙和發(fā)作性睡病的藥物治療[9]

絕大多數(shù)嗜睡障礙和發(fā)作性睡病患者需長期接受藥物治療，F(xiàn)DA批準用于治療嗜睡障礙和發(fā)作性睡病的藥物主要包括哌甲酯、安非他明、右旋安非他明、莫達非尼、阿莫達非尼等。

2.2.1 哌甲酯和安非他明[9]

哌甲酯和安非他明對發(fā)作性睡病及嗜睡障礙均被證實有效，但受藥物濫用和其他不良反應的影響，只有莫達非尼、阿莫達非尼治療無效時，才考慮應用此類藥品。

2.2.2 莫達非尼和阿莫達非尼[9]

1994年莫達非尼上市，1999年FDA批準其可用于治療發(fā)作性睡病，也可用于嗜睡障礙[14,19]。多數(shù)患者需400 mg/d甚至600 mg/d的劑量才有效，低劑量僅對少數(shù)患者有效[12]。莫達非尼口服后迅速被吸收，血藥濃度達到峰值需要2 h，在肝臟由細胞色素P450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經(jīng)產(chǎn)生覺醒作用，但確切機制尚不清楚，其在治療劑量下幾乎無周圍神經(jīng)不良反應和成癮性，不會干擾正常睡眠[14,19]，不良反應包括惡心、焦慮、頭痛。莫達非尼是治療成年人發(fā)作性睡病的一線用藥，由于其可能導致兒童發(fā)生嚴重的皮疹類不良反應，F(xiàn)DA建議莫達非尼用于年齡>16歲的患者[20]。阿莫達非尼是莫達非尼的對應異構(gòu)體，2007年被批準用于治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，適應癥類似莫達非尼。

3 失眠認知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，CBTI)[21-22]

CBTI以認知理論為基礎，通過發(fā)現(xiàn)關于睡眠的不合理認知，訓練和糾正患者的不合理負性思維，建立新的、理性的認知方式以達到消除失眠癥狀、促進個體適應的目的。包括認知調(diào)整、行為治療及睡眠健康教育等多個方面[21-22]。

3.1 認知調(diào)整

由于絕對化和高標準要求，違背了入睡需要“順其自然”的規(guī)律，導致患者內(nèi)心沖突、緊張焦慮，對現(xiàn)有治療失望，個體植物神經(jīng)系統(tǒng)的警覺性增高，干擾大腦皮層對睡眠的自然誘導過程。即使引起失眠的客觀原因已被解決，但思維結(jié)構(gòu)本身又可成為失眠的新原因，從而導致“失眠-恐懼失眠-失眠”的惡性循環(huán)，使病情遷延、慢性化。部分患者存在一些不合理的認知：①對失眠病因的錯誤認知；②過高的睡眠期望；③對失眠后果的災難化預期。治療師需要首先識別患者的負性自動思維，與患者共同分析存在的不合理思維模式，逐步矯正非理性的認知圖式，建立新的替代性的理念及行為。

3.2 行為治療

行為治療是從行為層面入手，以行為學習理論為指導，通過“正、負強化”原理消除或糾正不適當行為的心理治療方法。許多不良行為使患者的失眠癥狀得到維持，通過行為調(diào)整可消除維持因素。通常失眠者是因日間興奮不足、夜間睡意不濃而發(fā)生失眠，治療上要求患者定時起床、日間不小憩、取消午睡。鼓勵患者參加日間的體育鍛煉，睡前減少腦力勞動或過度興奮、緊張。行為治療包括放松訓練、睡眠限制治療和刺激控制技術等方面。

3.2.1 放松訓練

放松訓練對入睡困難和易覺醒患者效果較好，其可通過穩(wěn)定植物神經(jīng)系統(tǒng)、降低生理警醒度而誘導入睡。放松訓練包括漸進式肌肉放松、正念訓練、生物反饋、意象聯(lián)想等方式，使個體進入放松狀態(tài)。

3.2.2 睡眠限制治療

部分患者在床時間過長導致睡眠效率下降、失眠加重，通過限制患者在床時間，造成輕度睡眠剝奪狀態(tài)，逐步提高睡眠效率?；颊咭归g長時間無法入睡，白天就會嗜睡、煩躁、精神不佳，促使患者花更多的時間“強迫”自己入睡或補充睡眠，往往適得其反，形成惡性循環(huán)。患者在床時間越長，越易引起片段性碎片化的睡眠，睡眠效率低，這種不良的睡眠習慣是很多頑固性失眠的根本原因。睡眠限制療法對這類患者效果顯著。具體操作方法：①堅持寫睡眠日記，計算1周的每日平均睡眠時間。②將每晚在床總時間設定為“平均睡眠時間-(15～20) min”，這樣可使睡眠效率逐漸提高，目標是保持在80%以上；若平均睡眠時間<5 h，在床總時間至少為5 h，以避免引起危險事故。③可適當重復步驟①和②，使睡眠效率基本保持在80%以上水平。④午睡時間<30 min。

3.2.3 刺激控制技術

刺激控制技術可以打破入睡困難與床和臥室之間的條件反射，具體操作方法：①僅在困倦時才上床；②臥室的床只用來睡覺和性生活，不可進行看書、看電腦等活動；③如果超過30 min不能入睡，起床活動，直到有睡意再回臥室；④不管前一夜睡眠質(zhì)量如何，次日都需在固定時間起床；⑤限制午睡時間，最好不睡午覺。

3.3 睡眠健康教育

睡眠健康教育的要點包括：①入睡前4～6 h禁止服用含咖啡因或尼古丁較多的飲料或藥物，如濃茶和咖啡；②上床前禁止飲酒，飲酒雖然容易入睡，但會破壞睡眠節(jié)律，導致更多的片斷睡眠；③入睡前避免進食或飲水過多，堅持每日鍛煉，但睡前3 h內(nèi)不要進行劇烈運動；④睡眠期間保持適宜的環(huán)境；⑤睡眠能力隨年齡增長而下降，這屬于正常生理現(xiàn)象，不需要過多擔憂而形成心理負擔。

4 小 結(jié)

綜上所述，睡眠-覺醒障礙作為臨床常見問題與多種疾病相關，且影響的人群范圍較大。睡眠-覺醒障礙類型較多，針對不同的睡眠問題應給予針對性的治療方法，目前常用方法仍為藥物治療。對于一些難治性和頑固性睡眠障礙，非藥物治療方法逐漸顯示出其優(yōu)勢，因多數(shù)治療睡眠障礙的藥物存在較多副作用，可考慮聯(lián)合藥物與非藥物治療方法，以期在保證有效性的前提下有更高的安全性。