張 立，許雙臨，林敏華，黃維英

0 引言

我國(guó)惡性腫瘤在近20年間發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，人口老齡化、生活方式、經(jīng)濟(jì)發(fā)展及環(huán)境的改變?yōu)橹饕?，惡性腫瘤已居我國(guó)居民死因的首位，惡性腫瘤居全球疾病死因的第2位[1]；我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤為肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌、宮頸癌等，除乳腺癌、婦科腫瘤外，男性的發(fā)病率高于女性[2]；早診斷、早治療是提升惡性腫瘤生存率的重要手段，但我國(guó)早診斷率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平，我國(guó)惡性腫瘤5年生存率約為30%，美國(guó)及歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家則為60%以上[3]；鑒于我國(guó)國(guó)情，化療仍然是治療惡性腫瘤的重要手段，但傳統(tǒng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性低，對(duì)正常組織損傷程度大，且抗癌藥物的選擇涉及藥物本身的藥理及藥代學(xué)特征、不同腫瘤的生物學(xué)特征、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)、患者的腫瘤分期及自身身體狀況等[4]。我院尚未對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行特殊監(jiān)管，筆者對(duì)我院2017年癌癥化療病例進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，以規(guī)范抗腫瘤藥物的合理使用，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從我院HIS系統(tǒng)隨機(jī)抽取2017年1-12月惡性腫瘤化療病例，每月50例(排除胸腹腔灌注、膀胱灌注、心包灌注)，共600例病例，進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。涉及科室為腫瘤外科312份、腫瘤內(nèi)科及放療科157份、胸心外科50份、普外科44份、血液科20份、呼吸內(nèi)科16份、消化內(nèi)科1份。排除同一患者不同化療周期的相同化療方案，共377份病例納入統(tǒng)計(jì)分析，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

1.2 合理性用藥評(píng)價(jià)方法 抗腫瘤藥物使用合理性評(píng)價(jià)主要以電子病例系統(tǒng)的數(shù)據(jù)為點(diǎn)評(píng)依據(jù)，點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的建立主要參考衛(wèi)生部發(fā)布的癌癥診療規(guī)范、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)當(dāng)前發(fā)布的癌癥臨床實(shí)踐指南系列、《消化道惡性腫瘤合理用藥指南》、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》、藥品說(shuō)明書、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號(hào))、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)[2011]11號(hào))等，結(jié)合藥師日常工作及知識(shí)的積累，制定以下點(diǎn)評(píng)內(nèi)容：化療適應(yīng)證、化療方案合理性及規(guī)范性、用法用量、溶媒、化療藥物預(yù)處理及特殊監(jiān)護(hù)、給藥途徑、配伍禁忌，其中前5項(xiàng)為主要點(diǎn)評(píng)內(nèi)容[5]；化療適應(yīng)證參照患者的身體狀況(卡氏評(píng)分<60分或ECOG評(píng)分>2分不適宜進(jìn)行化療)、肝腎功能、骨髓造血功能、心功能等及早期癌癥患者化療適應(yīng)證等；化療方案合理性及用法用量主要參照權(quán)威指南，未在指南推薦方案中的則參考專業(yè)書籍、文獻(xiàn)、說(shuō)明書適應(yīng)證等；溶媒、化療藥物預(yù)處理等主要參照藥品說(shuō)明書。

表1 癌癥分布及化療情況

注：TC為多西他賽+環(huán)磷酰胺，TAC為多西他賽+環(huán)磷酰胺+(表)多柔比星，CapeOX為奧沙利鉑+卡培他濱，mFOLFOX6為奧沙利鉑+(左)亞葉酸鈣+氟尿嘧啶，AP為培美曲塞+順鉑/卡鉑，F(xiàn)OLFIRI為伊立替康+(左)亞葉酸鈣+氟尿嘧啶，GP為吉西他濱+順鉑，改良DCF為多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶，EOX為表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱，TP為紫杉醇+順鉑/卡鉑

2 結(jié)果

2017年所調(diào)查的377份病例基本覆蓋我院2017年入院行全身化療的所有病例(外購(gòu)化療藥物除外)，其中，有62份病例不合理，化療總體合理率為83.55%，合理率較低，其中化療藥物劑量不適宜21例、溶媒不適宜19例、化療藥物預(yù)處理不適宜15例、未行特殊監(jiān)護(hù)10例、化療不規(guī)范5例、無(wú)化療適應(yīng)證2例。見(jiàn)表2。

表2 我院化療不適宜情況

3 討論

3.1 化療方案合理性 我院化療主要針對(duì)乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、婦科腫瘤等，化療分布科室主要為腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科及放療科、胸心外科、普外科等，外科的化療主要以圍手術(shù)期化療為主。

1例乙狀結(jié)腸癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移(CTxNxM1aⅣA期)的患者行雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療7個(gè)周期，第8周期需完善相關(guān)檢查評(píng)估化療療效后決定下一步化療方案，該患者先行第8周期化療，化療結(jié)束后相關(guān)檢查結(jié)果回報(bào)腫瘤進(jìn)展，故判為無(wú)化療適應(yīng)證，建議臨床完善相關(guān)檢查后再行下一步診療計(jì)劃。 我院乳腺癌術(shù)后輔助化療方案以AC×4周期序貫紫杉醇或多西他賽、TC方案×4周期為主，小部分身體狀況較好的年輕患者選擇TAC×6周期方案，均符合指南推薦的化療方案，我院普遍現(xiàn)狀為以心臟毒性較低的表柔比星替代多柔比星。文獻(xiàn)表明，表柔比星的心臟毒性與脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性相當(dāng)，心臟毒性小于多柔比星[6]，故使用表柔比星化療合理。Ⅰ期的乳腺癌患者如不能進(jìn)行21基因檢測(cè)評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，分型為luminal B型的有輔助化療適應(yīng)證[7]，我院幾例早期乳腺癌，Ki67指數(shù)高、激素受體陽(yáng)性、HRE2不明確的患者有行輔助化療的適應(yīng)證。

我院結(jié)直腸癌化療以CapeOX、mFOLFOX6、卡培他濱為主，少數(shù)使用雷替曲塞單藥或聯(lián)合化療的患者為結(jié)直腸癌多程治療后，雷替曲塞在NCCN指南中未做推薦，在《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017版)》中推薦可用于不適宜用氟尿嘧啶類的晚期結(jié)直腸癌患者[8]。

1例診斷為周圍型肺腺癌P-T2aN0M0ⅠB期的患者使用GP方案化療，該患者癌組織侵犯臟層胸膜，屬于復(fù)發(fā)高危因素，但ⅠB期包括有高危因素的患者，由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，一般不推薦輔助化療(2A類)[9]，該患者點(diǎn)評(píng)時(shí)已行3個(gè)周期化療，藥師介入較晚，最新指南發(fā)布較遲，故臨床醫(yī)生未能及時(shí)了解最新肺癌化療進(jìn)展。我院肺癌化療中，以鉑類為基礎(chǔ)，非鱗狀細(xì)胞肺癌使用培美曲塞化療可使生存期延長(zhǎng)5.2個(gè)月，且毒性較低[10]。我院肺腺癌以聯(lián)合培美曲塞為主，肺鱗癌以聯(lián)合吉西他濱為主，以上化療方案符合指南推薦，為合理。

我院胃癌的化療中，3藥聯(lián)合化療較多，3藥聯(lián)合化療適合體力狀況較好且能經(jīng)常進(jìn)行毒性評(píng)估、有較高治療意愿的晚期胃癌患者[11]。我院9例使用3藥聯(lián)合化療的患者中，有6例化療2個(gè)周期后均未再次入院化療，其中有2例為腫瘤進(jìn)展，其余4例具體情況不明，3藥聯(lián)合化療消化道不良反應(yīng)、血液學(xué)毒性明顯升高，故臨床需嚴(yán)格把握3藥聯(lián)合化療的適應(yīng)證及監(jiān)護(hù)；對(duì)于早期胃癌如伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后有輔助化療的指征，首選藥物以氟尿嘧啶或紫杉類為基礎(chǔ)[12]。

我院其他惡性腫瘤的化療基本符合指南和規(guī)范，宮頸癌以放療輔助順鉑增敏為主，卵巢癌以卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療為主，淋巴瘤的化療基本為CHOP方案等。

3.2 化療藥物劑量不適宜 左亞葉酸鈣劑量指南與說(shuō)明書有出入，根據(jù)NCCN結(jié)直腸癌指南，mFOLFOX6方案和FOLFIRI方案中左亞葉酸鈣的劑量為200 mg/m2，點(diǎn)評(píng)不合理病例使用100 mg/m2或100 mg。因左亞葉酸鈣進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)的方案為FOLFOX4[13]，其說(shuō)明書中的用法用量為100 mg或遵醫(yī)囑，而說(shuō)明書常具有滯后性，故建議臨床按指南用藥并申請(qǐng)超說(shuō)明書用藥，(左)亞葉酸鈣與氟尿嘧啶合用有增效的作用，不良反應(yīng)也相應(yīng)增加，我院抗腫瘤藥物點(diǎn)評(píng)目的在于規(guī)范化療以確?；煰熜?，延長(zhǎng)或改善腫瘤患者生存，故點(diǎn)評(píng)時(shí)以指南為標(biāo)準(zhǔn)。在指南及說(shuō)明書中均提到多西他賽單獨(dú)使用時(shí)劑量為100 mg/m2，聯(lián)合化療時(shí)劑量為75 mg/m2，化療藥物的劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡、身體狀況、肝腎功能、前次化療的毒性反應(yīng)程度等調(diào)整用量[14]，聯(lián)合化療時(shí)嚴(yán)重骨髓毒性發(fā)生率增加，一般化療藥物的劑量可以下調(diào)，而上調(diào)劑量將增加毒性反應(yīng)。

3.3 溶媒及預(yù)處理不適宜 溶媒適宜性的點(diǎn)評(píng)主要依照藥品說(shuō)明書。紫杉醇主要為配置濃度過(guò)低，要求配置終濃度需在0.3～1.2 mg/ml；依托泊苷為配置濃度過(guò)高，要求配置終濃度不超過(guò)0.25 mg/ml。左亞葉酸鈣、表柔比星為使用溶媒品種不適宜，左亞葉酸鈣需用NS做溶媒、表柔比星需使用NS或注射用水配置；奧沙利鉑只能使用GS配置，因?yàn)槁入x子能與奧沙利鉑發(fā)生反應(yīng)使療效降低，增加不良反應(yīng)[15]。在接受紫杉醇前，為預(yù)防蓖麻油引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，需按說(shuō)明書預(yù)服地塞米松、異丙嗪及西咪替丁，我院不合理病例為常漏用一種藥物預(yù)處理；在使用多西他賽前需預(yù)服地塞米松8 mg bid×3 d，以減輕體液潴留的發(fā)生率及過(guò)敏的嚴(yán)重程度，除有禁忌證者外需按說(shuō)明書預(yù)處理；為減少培美曲塞皮疹發(fā)生率，需服用地塞米松4 mg bid×3 d，為進(jìn)一步降低培美曲塞的毒性反應(yīng)，需按說(shuō)明書服用葉酸及補(bǔ)充維生素B12制劑，葉酸的服用一直持續(xù)整個(gè)治療周期，在最后一次給予培美曲塞后21 d可停藥，以后維生素B12每3個(gè)周期肌注1次，不合理病例主要為未使用葉酸及維生素B12預(yù)處理；順鉑在腎小管中的濃度可達(dá)血漿中濃度的5倍，其腎毒性大，具有劑量累積性，使用大劑量順鉑化療時(shí)需進(jìn)行充分水化，以減少順鉑在腎小管的水解，增加順鉑的排泄[16]，不合理病例主要為未進(jìn)行充分水化。

3.4 其他不適宜 蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后促使氧自由基生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞及心肌線粒體損傷，其心臟毒性為不可逆性，具有累積性，在用藥前，應(yīng)檢測(cè)基礎(chǔ)LVEF，用藥期間定期監(jiān)測(cè)LVEF[17]，在ESMO的原發(fā)性乳腺癌指南中，將使用蒽環(huán)類藥物時(shí)心功能與心臟超聲檢查列為ⅠA級(jí)推薦[18]，我院部分病例使用蒽環(huán)類藥物未查基線LVEF，化療多周期后未復(fù)查L(zhǎng)VEF，建議臨床加強(qiáng)心功能的監(jiān)測(cè)，及早識(shí)別蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性。乳腺癌輔助化療劑量密集型AC方案需配合粒細(xì)胞集落刺激因子使用，以減少粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱的發(fā)生，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格按指南規(guī)范化療，以減少嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率。

4 結(jié)論

我院化療方案的選擇基本合理，化療的規(guī)范性尚欠缺，溶媒不適宜、預(yù)處理方案等經(jīng)過(guò)點(diǎn)評(píng)后易于改正，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)臨床有所忽視，經(jīng)過(guò)點(diǎn)評(píng)及與臨床醫(yī)生的溝通，得到很大改善。此次點(diǎn)評(píng)不足之處為：未點(diǎn)評(píng)紙質(zhì)病例，故對(duì)化療藥物的給藥順序、化療藥物滴注時(shí)間等未做點(diǎn)評(píng)；對(duì)化療止吐藥物的使用做了點(diǎn)評(píng)，結(jié)果未體現(xiàn)在文中；對(duì)其他輔助用藥未做點(diǎn)評(píng)。臨床藥師對(duì)化療藥物的點(diǎn)評(píng)是促進(jìn)化療質(zhì)控的有效措施之一，對(duì)提高合理用藥水平有重要意義，此后應(yīng)加大對(duì)化療全過(guò)程用藥的點(diǎn)評(píng)力度。