母瑞紅 中國食品藥品檢定研究院（國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心） （北京 102629）

內容提要：通過對國內外組合產品分類管理工作的分析研究，提出完善組合醫(yī)療產品分類管理建議，以期更好地服務于科學監(jiān)管和產業(yè)發(fā)展。

隨著科學技術的發(fā)展，越來越多的研發(fā)者將藥品（包括生物制品）、抗菌消毒產品等與醫(yī)療器械結合在一起，開發(fā)出了新型的多功能組合產品以滿足臨床需要，如，以器械為主的載藥導尿管（第五批公告）[1]；以藥品為主的肝素鈉預充式導管沖洗器（第八批公告）[2]；抗菌醫(yī)用敷料類產品如以藥品為主的抗菌親水凝膠化纖維敷料、不屬于藥械組合按藥品申報的殼聚糖功能性敷料凝膠第六批公告）[3]、組織工程醫(yī)療產品等。由于我國藥品、醫(yī)療器械、消毒產品上市前后監(jiān)管模式不同，組合產品的管理屬性確定是該類產品上市途徑和科學監(jiān)管的重要基礎。因此，研發(fā)者在設計開發(fā)組合產品時應首要考慮安全有效性評價要求及上市的合規(guī)性。同時，如何科學監(jiān)管該類產品也為監(jiān)管者提出了挑戰(zhàn)。

為滿足新形勢下對該類產品科學監(jiān)管的需要，落實國務院深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見要求，本文通過對美國、歐盟組合產品管理機構職責及相關法規(guī)文件以及我國藥械組合產品的分類管理現狀的分析研究，提出完善組合產品的分類管理建議，以期更好地服務于藥械組合產業(yè)的發(fā)展和科學監(jiān)管。

1.國內外藥械組合產品管理模式概述

1.1 美國對藥械組合產品的管理模式

美國FDA于2002年12月24日成立了藥械組合產品辦公室（The Oきce of Combination Products，OCP）專門負責組合醫(yī)療產品管理，其主要職責為制定組合產品的相關分類原則及相關法規(guī)文件[4]；分配存在管轄不清或存爭議的組合產品給首要審查中心；監(jiān)督和協(xié)調上市前審查時效性以及解決審查一致性和時效性的爭議等。FDA對組合醫(yī)療產品有明確定義和類型。FDA組合產品辦公室對于組合產品的申請，根據組合產品相關要求，依據產品的首要作用模式，分配至FDA的某一個審核中心（生物中心（The Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）、藥品審評研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、器械與放射中心（The Center for Devices and Radiological Health，CDRH））負責上市前首要審查權限開展評審[5]。評審時，首要審查中心需與組合產品組成中的另一監(jiān)管部門進行咨詢或協(xié)作。如，以器械作用為主的組合產品，OCP將其分配至CDRH負責審評，其中含藥部分，由CDER負責確認后，將評審意見提供給CDRH。

對于無法確定那個為首要作用模式或為兩個獨立的作用模式且隸屬不同中心的組合產品，解決該類問題，基于與其他組合產品類似安全有效性問題的一致性原則，或中心對組合產品最重要的安全有效性評價最專業(yè)的原則，并將最終分配原則在FDA規(guī)則中描述。

1.2 歐盟對藥械組合產品的管理模式

歐盟1993年頒布的醫(yī)療器械指令93/42/EEC規(guī)定：如果器械用于藥品指令65/65/EEC中藥品的給藥，則該器械受93/42/EEC指令管理，但不得違反65/65/EEC指令中相關藥品的要求；如果這種產品在投放市場時器械與藥品組合成不能重復使用的一個整體，則該整體產品受65/65/EEC指令管理，器械有關安全和性能的特性，93/42/EEC指令附錄Ⅰ的基本要求仍適用。如果器械與某種物質結合，該物質單獨使用時，根據65/65/EEC指令可視為藥品，在組合產品中對人體起輔助作用，則該組合產品按照醫(yī)療器械指令93/42/EEC進行評定和批準。

1.3 中國對藥械結合產品的管理

在2004年國家藥品監(jiān)督管理局為規(guī)范藥械結合產品的注冊，發(fā)布了的“關于藥品和醫(yī)療器械相結合產品注冊管理有關問題的通知”雖規(guī)定了該類產品中由藥品起主要作用按照藥品申報，醫(yī)療器械器械起主要作用的時候，按照醫(yī)療器械來申報。但實際工作中，因組合產品復雜性和多樣性，有些產品難以區(qū)分藥品、器械那個為主要作用。由于理解認識不一致，這些產品的管理屬性判定存在爭議。為解決此類問題，2009年出臺了《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（國食藥監(jiān)辦[2009]16號）[6]，給出了藥械組合產品的定義，明確由國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務中心負責組合產品管理屬性界定等。

2.我國組合產品分類界定現狀分析

2.1 藥械組合產品

《中華人民共和國藥品管理法》中的藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》中的藥械組合產品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。

實踐中由于對藥械組合產品中“藥品”的定義理解不一致，即是具有藥效作用的物質還是獲得批準的藥品，定義不清晰，造成對該類產品的界定存在不統(tǒng)一。

同樣，具有多重用途的中藥材（或天然植物）及其提取物等成分，如薄荷腦，即可作為中藥，又可作為藥用輔料矯味劑，如何界定該組成在產品中的作用，也是目前該類產品難點。

2.2 其他組合醫(yī)療產品

我國對消毒產品主要由醫(yī)療衛(wèi)生部門管理，其中部分產品的管理與藥監(jiān)部門存在交叉，這就為消毒劑與醫(yī)療器械結合產品屬性界定提出挑戰(zhàn)。

2.3 藥械組合分類管理現狀

2009年以來藥械組合分類工作機制得到了不斷完善，自2017年開始藥械組合產品屬性界定結果在國家局網站以公告形式公布，內容包括申請界定時間、申請單位、產品名稱、界定結論，為指導同類產品的管理屬性的判定具有一定的指導意義[1-3]。

2017年發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》[7]，將按醫(yī)療器械管理的藥械組合產品給予明示，如含藥丙烯酸樹脂骨水泥，Ⅲ（藥械組合產品）。

3.建議

由于與FDA、歐盟不同在監(jiān)管體制和管理體系的差異，借鑒國際經驗，同時充分考慮我國國情，提出如下建議。

3.1 進一步完善組合產品分類管理工作機制

對于無法確定那個為首要作用模式或為兩個獨立的作用模式的藥械組合產品，建立藥械組合產品的管理協(xié)調機制，并由藥械組合產品屬性界定部門認定管理屬性。

3.2 制定組合產品分類指導原則

進一步明確藥械組合產品的定義、范圍，細化產品種類并制定相關產品的分類指導原則，統(tǒng)一判定標準尺度，規(guī)范藥械組合產品分類工作。如，制定含中藥材（或天然植物）及其提取物等成分（如薄荷腦），組合產品的分類指導原則，指導、規(guī)范該類產品管理屬性界定工作、統(tǒng)一標準尺度。

3.3 完善藥械組合產品公告形式，并建立數據庫

增加藥械組合產品分類結果的產品描述和預期用途，建立公開的數據庫以方便生產、經營、使用、監(jiān)管部門查詢，指導組合醫(yī)療產品的判定，節(jié)約監(jiān)管資源。

3.4 藥械組合產品在注冊信息中標示

藥械組合產品在相關注冊信息中給予標示，便于對該類產品的科學監(jiān)管，制定針對性的防范風險控制措施，以區(qū)別于獨立的藥品或醫(yī)療器械產品。