鄒艷果 許耘 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要：輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology，ART）是治療不孕不育的有效手段，ART所用醫(yī)療器械的有效性和安全性不僅直接影響患者本身，更重要的是有可能影響子代的發(fā)育和健康。文章簡述國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀并詳述ART用耗材類醫(yī)療器械取卵針和胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品的注冊申報要求。

不孕不育是一個遍及全球的生殖健康問題，近年來不孕癥患者呈逐年增長趨勢。我國的不孕不育發(fā)病率從20年前的2.5%～5%攀升至近年來的12.5%～15%，患者人數(shù)超過4000萬[1]。不孕癥已成為影響人類發(fā)展與健康的一個全球性醫(yī)學(xué)和社會學(xué)問題。輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology，ART）是治療不孕不育的有效手段。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界通過ART出生的子代已超過600萬[2,3]。

ART包括人工授精（AI）、體外受精-胚胎移植（IVFET）、胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）、生殖細胞及胚胎冷凍技術(shù)等各種衍生技術(shù)。ART所用到的相關(guān)醫(yī)療器械市場規(guī)模呈現(xiàn)逐年增長的趨勢。ART所用的相關(guān)醫(yī)療器械包括耗材類手術(shù)器械、培養(yǎng)液、保存液和專用設(shè)備等眾多器械，其中耗材類手術(shù)器械包括胚胎移植導(dǎo)管、取卵針、微型工具、培養(yǎng)皿等。ART所用醫(yī)療器械的有效性和安全性不僅影響患者，更重要的是有可能影響子代的發(fā)育和健康。

目前ART耗材類手術(shù)器械（如取卵針、胚胎移植導(dǎo)管等）在我國尚無相關(guān)的注冊申報指南，本文將簡述取卵針和胚胎移植導(dǎo)管的國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀并重點介紹注冊申報要求。注冊申報要求可供注冊申請人進行取卵針和胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時也為審評機構(gòu)在該類產(chǎn)品的技術(shù)審評中的重點關(guān)注的內(nèi)容。

本文討論的取卵針是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)操作過程中，用于穿刺卵巢中卵泡以獲取卵母細胞的專用器械；胚胎移植導(dǎo)管是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)操作過程中，用于將配子、合子和植入前的胚胎向子宮腔內(nèi)或輸卵管內(nèi)移植（GIFT）用的胚胎移植導(dǎo)管。

1.國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀

1.1 美國食品藥品管理局（FDA）對ART用醫(yī)療器械的管理

美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）的21章中第884部分的產(chǎn)科與婦科學(xué)器械（OBSTETRICAL AND GYNECOLOGICALDEVICES）[4]中包含了ART用醫(yī)療器械。該部分內(nèi)容明確了ART用器械的定義和分類，其中取卵針和胚胎移植導(dǎo)管按Ⅱ類醫(yī)療器械管理。CFR21第884部分和FDA體外受精及輔助生殖器械指南（草案）中針對取卵針和胚胎移植導(dǎo)管按Ⅱ類醫(yī)療器械管理的特殊控制要求包括鼠胚試驗、內(nèi)毒素、無菌、設(shè)計規(guī)范、生物相容性、標簽、說明書和臨床測試等[5]。

1.2 歐盟對ART用醫(yī)療器械的管理

根據(jù)歐盟醫(yī)療器械指令（MDD 93/42/EEC）及2012年歐盟出臺的《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評價指南》[6]（Conformity Assessment of In Vitro Fertilisation and Assisted Reproduction Technologies Products），取卵針和胚胎移植導(dǎo)管屬于Ⅱ類醫(yī)療器械。

《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評價指南》涉及的產(chǎn)品包括培養(yǎng)液及在ART過程中，容易與內(nèi)部或外部細胞發(fā)生密切接觸的器械，如洗滌、分離、精子固定冷凍保護等。該指南主要從風(fēng)險管理的角度對ART相關(guān)醫(yī)療器械進行管理，包括目的、背景與法規(guī)基礎(chǔ)、相關(guān)文件（法規(guī)和標準）、輔助生殖器械設(shè)計和生產(chǎn)相關(guān)的危害/風(fēng)險、分類、可追溯性、警戒、取得CE認證的臨床前和臨床數(shù)據(jù)包括上市后的臨床跟蹤、產(chǎn)品的變更共9章內(nèi)容。指南強調(diào)器械設(shè)計和生產(chǎn)、器械安全有效性評估和驗證過程中應(yīng)考慮對配子、胚胎和母體的影響。

1.3 我國ART用醫(yī)療器械的監(jiān)管情況

對輔助生殖用耗材類產(chǎn)品最早有分類的管理文件為原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2012年第241號公告[7]。該公告中，胚胎移植導(dǎo)管按Ⅱ類醫(yī)療器械進行管理，分類編碼為6813。2018年8月1日實施的新版《醫(yī)療器械分類目錄》[8]的“18婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械”中包括了輔助生殖用器械，胚胎移植導(dǎo)管的管理類別仍為Ⅱ類。

相對于ART技術(shù)的快速發(fā)展，配套的器械相關(guān)標準明顯滯后。目前美國、歐盟及加拿大等國家無輔助生殖用耗材類器械的標準發(fā)布，上述國家輔助生殖領(lǐng)域的標準或SOP多是臨床各環(huán)節(jié)的，包括供體評價、采集、加工、保存、包裝、標簽、檢疫與放行、評價、記錄保管、不良事件報告等方面。

我國相關(guān)的行業(yè)標準“人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械胚胎移植導(dǎo)管”“人類體外輔助生殖用醫(yī)療器械穿刺取卵針”由中國食品藥品檢定研究院組織制定，有望于明年發(fā)布。

2.注冊申報要求

本部分內(nèi)容僅包括取卵針和胚胎移植導(dǎo)管該類產(chǎn)品的特性要求或需重點關(guān)注的內(nèi)容，而非相關(guān)法規(guī)規(guī)定的產(chǎn)品申報注冊的全部注冊資料要求[9]。

2.1 綜述資料

綜述資料中應(yīng)描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼和產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。新版《醫(yī)療器械分類目錄》中該類產(chǎn)品按Ⅱ類醫(yī)療器械管理，分類編碼胚胎移植導(dǎo)管為18-07-01、取卵針為18-07-02。

申請人應(yīng)說明在取卵及胚胎移植過程中產(chǎn)品預(yù)期與人體、配子、合子及胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間等。對于取卵針還應(yīng)說明與其配合使用的產(chǎn)品如負壓吸引裝置。描述申報產(chǎn)品名稱、主要原材料（包括涂層）、結(jié)構(gòu)組成、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標及其制定依據(jù)。必要時提供包括剖面結(jié)構(gòu)的圖示及說明。

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)、明確各規(guī)格型號的區(qū)別。應(yīng)當明確產(chǎn)品的適用范圍，明確產(chǎn)品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用；如適用，應(yīng)當說明產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些情況或特定的人群。

申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。說明參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點。

2.2 產(chǎn)品原材料控制

提供產(chǎn)品全部原材料的相關(guān)資料，包括各原材料來源、質(zhì)量控制標準及驗證數(shù)據(jù)等。申請人應(yīng)說明原材料的確定依據(jù)并提交支持資料證明產(chǎn)品原材料（包括添加劑、殘留物）對人體的安全性。申請人應(yīng)選擇無致癌、致畸，無生殖毒性和遺傳毒性的原材料，提交材料安全性數(shù)據(jù)表、可瀝濾物分析、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等資料。直接接觸配子、合子、胚胎的主要原材料建議在產(chǎn)品研發(fā)階段考慮進行鼠胚試驗評價。

申請人應(yīng)盡量避免有潛在毒性或相關(guān)風(fēng)險不明的原材料，如已有研究表明雙酚A被強烈懷疑在哺乳動物的發(fā)育過程中改變了表觀基因組[10]。

2.3 研究資料

2.3.1 產(chǎn)品性能研究

取卵針和胚胎移植導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)、尺寸、表面及內(nèi)部處理方式等對術(shù)中疼痛和出血、配子、合子或胚胎皆有影響。為達到預(yù)期性能的要求，設(shè)計屬性要考慮到產(chǎn)品使用過程中對母體的損害，以及對配子、合子及胚胎的質(zhì)量和胚胎發(fā)育的損害可能。產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)當包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標，應(yīng)涵蓋有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標的確定依據(jù)、所采用的標準/方法以及采用的理由等。

2.3.2 生物相容性評價研究

需對產(chǎn)品中與人體、配子、合子、胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。明確產(chǎn)品與人體接觸的組件，與人體、配子、合子或胚胎的接觸情況及接觸時間。

生物相容性評價/試驗項目參考GB/T16886系列標準、行業(yè)標準YY/T XX《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械胚胎移植導(dǎo)管》（報批稿）和YY/T XX《人類體外輔助生殖用醫(yī)療器械穿刺取卵針》（報批稿）制定。除接觸患者外，因產(chǎn)品還接觸配子、合子或胚胎，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目還包括鼠胚試驗。囊胚細胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標，建議鼠胚試驗兼用囊胚細胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數(shù)應(yīng)無明顯差異）。

若申報產(chǎn)品所用原材料或添加劑具有致癌、致畸及致突變性潛在風(fēng)險，申請人應(yīng)提供成品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

2.3.3 滅菌驗證

企業(yè)應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。該類產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1×10-6。

若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當明確采取的處理方法及限量要求。環(huán)氧乙烷有致癌、致畸性，產(chǎn)品接觸配子、合子或胚胎，因此應(yīng)盡可能降低環(huán)氧乙烷殘留[11]。

2.4 生產(chǎn)制造信息

當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并對殘留物對人體及配子、合子和胚胎的影響進行評價和分析。

2.5 產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法、產(chǎn)品一般信息（原材料、結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品包裝信息等）。具體指標包括但不限于以下內(nèi)容：①物理性能：取卵針物理性能包括外觀、尺寸、微粒污染、耐腐蝕性、剛性、韌性、刺穿力、針孔通暢、顯影回聲標志、管路的耐液壓、耐吸引、水流量、管路暢通性、內(nèi)圓錐接頭、密封性和拉伸性能（各連接部分）等。胚胎移植導(dǎo)管物理性能包括外觀（包括尖端構(gòu)形）、尺寸及公差、距離指示標識、耐腐蝕性（若適用）、圓錐接頭、流量、密封性、連接強度、超聲顯影（若適用）。②化學(xué)性能：包括還原物質(zhì)、酸堿度、紫外吸光度、重金屬限值、蒸發(fā)殘渣及環(huán)氧乙烷殘留限量（若適用）。③細菌內(nèi)毒素會損害胚胎或?qū)ζ洚a(chǎn)品致命的影響，可能影響胚胎的發(fā)育、著床和妊娠率，因此企業(yè)應(yīng)使產(chǎn)品中的內(nèi)毒素水平盡可能地低[5]。若產(chǎn)品進行了表面處理，如硅化處理、明確涂層成分及相關(guān)性能。對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

2.6 臨床評價

取卵針和胚胎移植導(dǎo)管目前已列入免于進行臨床試驗?zāi)夸?。但若申報產(chǎn)品為與已上市產(chǎn)品不同的全新設(shè)計、工作原理或申請人聲稱產(chǎn)品更安全、操作更簡單或具備其他特性，企業(yè)應(yīng)提交支持性的臨床數(shù)據(jù)。