廖紅舞，郝純毅，張 雷，陸 婷，周順連，李 潔

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會/ 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142,liaohongwu2015@163.com)

研究者發(fā)起的臨床研究(Investigator-Initiated clinical Trial ，IIT)是指由研究者作為申辦方主導(dǎo)發(fā)起的臨床研究，其研究范圍通常是制藥企業(yè)申辦的研究 (Industry Sponsored Trial ，IST ) 未涉及的領(lǐng)域， 例如罕見病研究、 診斷或治療手段比較、 上市藥物新用途等。隨著全球新藥研發(fā)的飛速發(fā)展及研究者臨床研究意識與能力的提升，IIT數(shù)量呈加速遞增趨勢，IIT在整個(gè)臨床研究體系中的意義與作用逐步凸顯，其重要性得到更為廣泛的認(rèn)可?？傮w來看，一方面，IIT與IST 互為補(bǔ)充，可以更好地推進(jìn)藥物研究的廣度和深度，獲得更全面、充分的研究數(shù)據(jù)[1]；另一方面，高質(zhì)量的 IIT 研究數(shù)據(jù)與結(jié)果在一定情況下可以作為藥品注冊審評的參考或診療指南修訂的一線證據(jù)[2]。然而，與 IST 相對完善的監(jiān)管與規(guī)范指南相比，目前我國在 IIT 項(xiàng)目的監(jiān)管及具體實(shí)施中存在較多問題，面臨諸多挑戰(zhàn)， 包括研究立項(xiàng)、方案設(shè)計(jì)、質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控、倫理審查等。為此，有必要建議國家衛(wèi)生管理部門制定針對IIT實(shí)施與監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)與指南，重視醫(yī)療機(jī)構(gòu)對IIT的質(zhì)量管理及落實(shí)倫理委員會對IIT的審查，以促進(jìn)IIT規(guī)范開展。

1 IIT監(jiān)管與倫理審查現(xiàn)狀

1.1 國內(nèi)外對IIT的監(jiān)管現(xiàn)狀

美國將IIT分為新藥臨床試驗(yàn)(Investigational New Drug，IND)-IIT 和非注冊臨床試驗(yàn)(Non-IND)-IIT。IND-IIT 需遞交 IND 申請，Non-IND-IIT 研究的發(fā)起和實(shí)施無需向 FDA(Food and Drug Administration，食品藥品監(jiān)督管理局)申報(bào)，由所在大學(xué)、醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)通過審查后即可實(shí)施,但規(guī)定知情同意過程需符合美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR56和50。其中，針對上市后超說明書使用的IIT，可參照其是否符合豁免IND的條件來判斷是否遞交IND申請。在歐盟國家，IIT 的管理更為嚴(yán)格，其規(guī)定所有干預(yù)性研究都必須向藥政管理部門遞交申請[1]。其他國家的監(jiān)管模式部分類似美國，或歐盟，或介于二者之間。

相比于歐美等國家對 IIT 的管理，目前國內(nèi)暫無針對IIT 類研究的專門法規(guī)，通常由研究者所在機(jī)構(gòu)的臨床研究管理委員會和倫理委員會審評批準(zhǔn)后實(shí)施及監(jiān)管。對于 IIT 研究數(shù)據(jù)的使用也無明確界定，在腫瘤領(lǐng)域，CFDA于2012年頒布了《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]，指出高質(zhì)量的 IIT 結(jié)果可以作為支持批準(zhǔn)增加新適應(yīng)癥的重要參考，但須滿足一定的要求，包括:臨床研究機(jī)構(gòu)、主要研究者應(yīng)具備國家GCP(Good ClinicalPractice,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范) 法規(guī)要求的相應(yīng)資質(zhì)、倫理委員會審查批件、詳細(xì)的方案與研究數(shù)據(jù)、規(guī)范的質(zhì)量管理體系與監(jiān)查記錄等。

1.2 IIT的倫理審查現(xiàn)狀

對于IIT的倫理審查，目前國內(nèi)尚無針對性的指南及規(guī)范，其主要參照2016年頒布的 《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[3]，在具體實(shí)施中各家機(jī)構(gòu)的管理方式與倫理審查程度不一。在一項(xiàng)“對我國研究者發(fā)起的臨床研究管理現(xiàn)況調(diào)查與分析”中顯示[4]： IIT 項(xiàng)目不進(jìn)行立項(xiàng)管理的占24.7%；不一定進(jìn)行倫理審評的占 10.4%；倫理審評標(biāo)準(zhǔn)與新藥試驗(yàn)項(xiàng)目相同的占 48.6%；較為放松、易被批準(zhǔn)的占 43.6%；更加嚴(yán)格、不易被批準(zhǔn)的占7.7%；對 IIT 項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量管理的占72.6%。

2 IIT實(shí)施中存在的問題及原因分析

2.1 監(jiān)管制度待完善

IIT 的研究類型復(fù)雜多樣[5]，與 IST 相比，IIT 的發(fā)起人既是研究者又是申辦方，其承擔(dān)了研究者、申辦方的雙重職責(zé)，在項(xiàng)目實(shí)施體系中缺乏外部有力的支持與監(jiān)管。相比于IST，IIT的監(jiān)管與質(zhì)量控制未得到充分的規(guī)范與重視，參與研究中心的數(shù)量與受試者總?cè)藬?shù)均較小。當(dāng)這類未完全按照GCP規(guī)范開展的非注冊研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊審評時(shí)其研究數(shù)據(jù)的可信性有待考證，受試者的安全也存在較大的風(fēng)險(xiǎn)隱患；相比科研課題，IIT 研究目的多與臨床診療結(jié)合更緊密，受試者面臨更多不確定的風(fēng)險(xiǎn)，而在實(shí)施過程中上級衛(wèi)生主管部門往往沒有特定針對IIT的監(jiān)管與評估措施。因此，IIT就其性質(zhì)而言大多介于IST和科研課題之間，又有其自身的特點(diǎn)，給藥品管理部門與衛(wèi)生行政管理部門的監(jiān)管帶來更多的挑戰(zhàn)，需要部門之間更多的溝通與政策銜接。

2.2 倫理審查程度不一

近年來隨著國家對臨床研究及倫理審查的不斷規(guī)范，我國倫理委員會組織機(jī)構(gòu)建設(shè)不斷加強(qiáng)，審查水平逐步提高，但由于各家機(jī)構(gòu)管理和研究發(fā)展的基礎(chǔ)不一，加之一些特殊技術(shù)層面尚缺乏國家具體指導(dǎo)文件，導(dǎo)致倫理審查缺乏統(tǒng)一性，各家倫理委員會審查能力參差不齊[6]。而IIT類項(xiàng)目，由于其探索的范圍更為廣泛，因此在研究方案的科學(xué)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集與評估方面往往更加復(fù)雜多變，尤其是一些探索性創(chuàng)新療法，由于其技術(shù)本身的快速發(fā)展與更新，存在很多不確定性與未知的風(fēng)險(xiǎn)，對于倫理審查中風(fēng)險(xiǎn)的辨識與把握增加了難度。同時(shí)，IIT類項(xiàng)目由于“法規(guī)、 政策不明朗”“科研綜合設(shè)計(jì)知識欠缺”“沒有足夠的資金支持”以及“缺乏醫(yī)院平臺支持”等，各機(jī)構(gòu)對IIT的認(rèn)識與管理程度不一[4]，在項(xiàng)目實(shí)施中存在較多質(zhì)量問題，受試者的權(quán)益與安全沒有得到足夠的重視與保障，給倫理委員會審查也帶來重重考驗(yàn)，不僅需要倫理委員會自身審查能力的提升，還需要研究者自身GCP意識的加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)各管理部門的共同監(jiān)管與支持。

3 對策與建議

3.1 加強(qiáng)相關(guān)法規(guī)的制定與分層監(jiān)管

3.1.1 國家制定針對性法規(guī)、明確監(jiān)管部門

目前各國對 IIT 的意義與發(fā)展日益重視，針對 IIT 的管理依據(jù)研究風(fēng)險(xiǎn)的大小進(jìn)行分類，或按照藥品上市許可和已有醫(yī)療實(shí)踐狀況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理已成為總體趨勢[7]。在我國，借鑒發(fā)達(dá)國家監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，從國家層面建立風(fēng)險(xiǎn)等級管理制度與法規(guī)，明確相關(guān)管理部門的監(jiān)管職責(zé)與部門間的政策銜接顯得尤其重要。同時(shí)，對于涉及超說明書用藥的研究，新醫(yī)療技術(shù)的臨床研究等高風(fēng)險(xiǎn)類研究應(yīng)不斷探索，建立針對性的指南規(guī)范以指導(dǎo)機(jī)構(gòu)合理評估研究的科學(xué)性及充分辨識與評估研究中的風(fēng)險(xiǎn)-受益比，重視受試者權(quán)益保護(hù)，規(guī)范研究的開展，并建立定期監(jiān)督機(jī)制，對于不符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研究風(fēng)險(xiǎn)不合理的IIT予以暫停或終止。

3.1.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立專門制度、完善內(nèi)部流程

由于IIT 項(xiàng)目的發(fā)起及知識產(chǎn)權(quán)均隸屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從項(xiàng)目質(zhì)量保障與監(jiān)管而言，各機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立專門的管理部門及建立相應(yīng)的管理制度，完善IIT從立項(xiàng)到倫理審查的規(guī)范流程，加強(qiáng)研究過程中的全程質(zhì)量評估與綜合監(jiān)管。同時(shí)，制定IIT實(shí)施指導(dǎo)手冊，明確質(zhì)量跟蹤要求與風(fēng)險(xiǎn)管控措施，加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)，包括相關(guān)法規(guī)、臨床研究設(shè)計(jì)、受試者保護(hù)等，均是制度體系中非常重要的部分，有利于確保研究合規(guī)、有序開展，為促進(jìn)IIT的研究獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)及提高臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化提供有力的支撐。

3.1.3 研究者提升意識、落實(shí)質(zhì)量管理

除了健全監(jiān)管法規(guī)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理制度，研究者主動學(xué)習(xí)，提升GCP意識，嚴(yán)格全程質(zhì)量管理，明確“臨床醫(yī)療”與“臨床研究”的本質(zhì)區(qū)別[8]，是IIT研究質(zhì)量保障、受試者權(quán)益保護(hù)的關(guān)鍵因素。研究者作為項(xiàng)目發(fā)起人和項(xiàng)目全面實(shí)施的負(fù)責(zé)人，應(yīng)借鑒IST質(zhì)量管理的規(guī)范和經(jīng)驗(yàn)，提升自身對IIT研究的管理意識，平衡風(fēng)險(xiǎn)與受益比，加強(qiáng)對受試者的保護(hù)，確保研究實(shí)施的科學(xué)性及倫理合規(guī)性，在研究準(zhǔn)備階段制定嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的研究方案，誠信、客觀的知情同意書；項(xiàng)目開展前主動立項(xiàng)、獲得倫理委員批準(zhǔn)后開展；實(shí)施中如實(shí)記錄研究結(jié)果、及時(shí)遞交安全性報(bào)告。研究者應(yīng)避免由于臨床任務(wù)繁重、缺乏資金支持、缺少必要人員等原因，在研究初始時(shí)設(shè)計(jì)草率，考慮不全，實(shí)施過程中忽略質(zhì)量管理與風(fēng)險(xiǎn)意識。

3.2 落實(shí)倫理審查

所有涉及以人作為對象的研究都應(yīng)通過倫理審查，倫理委員會的主要職責(zé)是在臨床研究過程中最大限度地保護(hù)受試者權(quán)益、促進(jìn)研究規(guī)范發(fā)展。

3.2.1 研究的科學(xué)性審查

不科學(xué)的或沒有科學(xué)價(jià)值的研究就是不倫理的，因此IIT的研究目的、科學(xué)價(jià)值與研究設(shè)計(jì)的合理性是倫理審查工作首要評估的部分。限于IIT研究的性質(zhì)及國內(nèi)尚不成熟的監(jiān)管體系，在審查中，需要委員更加謹(jǐn)慎，全面評估：①研究開展的價(jià)值。IIT通常是對臨床診療手段比較、 上市藥物新用途探索，以尋求解決臨床診療的優(yōu)化方案及為擴(kuò)展新的適應(yīng)證提供循證學(xué)依據(jù)。而部分IIT的發(fā)起，出于藥企占領(lǐng)市場策略的需要，打著研究的名義，實(shí)際進(jìn)行買贈藥品的市場營銷操作，這種存在嚴(yán)重利益沖突，違背了科學(xué)研究宗旨與倫理準(zhǔn)則的IIT，倫理委員會有權(quán)不批準(zhǔn)[9]。②研究方案的設(shè)計(jì)。方案的設(shè)計(jì)，在方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及可行性等方面應(yīng)有充分的論證。部分IIT研究者出于自身科研利益的需求，在研究資金與技術(shù)支持尚不具備的條件下盲目開展。由于缺乏必要的支持，研究方案設(shè)計(jì)粗糙、要素不完善；重要的方法學(xué)選擇、樣本量計(jì)算不嚴(yán)謹(jǐn)；研究的監(jiān)測指標(biāo)、時(shí)間設(shè)置不當(dāng)；可行性缺乏充分論證等。此類沒有經(jīng)過嚴(yán)格科學(xué)設(shè)計(jì)、論證的情況下即把受試者處于不確定的風(fēng)險(xiǎn)中，有悖于倫理原則。對于研究能否開展，在倫理審查中，臨床專業(yè)委員，統(tǒng)計(jì)學(xué)、藥學(xué)等委員應(yīng)認(rèn)真審閱、謹(jǐn)慎分析，提出質(zhì)疑。

3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)與獲益評估

IIT實(shí)施中的風(fēng)險(xiǎn)主要來自:①研究藥物的風(fēng)險(xiǎn)。如超說明書用藥中對藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或受試人群的改變；未經(jīng)驗(yàn)證的聯(lián)合用藥，藥物的相互影響及毒性疊加的風(fēng)險(xiǎn)等；②研究操作的風(fēng)險(xiǎn)。尤其是放射性、侵入性診斷操作設(shè)置不合理或頻率不適當(dāng)引致的風(fēng)險(xiǎn)；③研究人員與研究機(jī)構(gòu)資質(zhì)不匹配的風(fēng)險(xiǎn)。研究團(tuán)隊(duì)人員的資質(zhì)、既往經(jīng)驗(yàn)、組成是否合理，研究內(nèi)容中是否需要多學(xué)科專業(yè)醫(yī)生的共同參與，以及研究機(jī)構(gòu)的場所、設(shè)備、承擔(dān)此類研究風(fēng)險(xiǎn)的能力是否滿足研究基本要求，均是倫理審查關(guān)注的重點(diǎn)；④風(fēng)險(xiǎn)防控措施與不良事件處理不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。方案中安全監(jiān)測指標(biāo)的設(shè)立與檢查頻率是否適合，風(fēng)險(xiǎn)防控措施與應(yīng)急預(yù)案是否完備，不良事件處置是否得當(dāng)，都直接影響受試者的安全與權(quán)益。

對于高風(fēng)險(xiǎn)的IIT，如超說明書用藥，為全面評估該藥物在新適應(yīng)證研究中的合理性及藥物劑量選擇的安全性，降低研究的風(fēng)險(xiǎn)，研究者還應(yīng)提供合理的依據(jù)[10]，包括該藥物在目標(biāo)適應(yīng)證中的作用機(jī)理、動物研究數(shù)據(jù)或者人體試驗(yàn)性治療的相關(guān)結(jié)果,以及過往研究中藥物安全性的回顧數(shù)據(jù)。此外，對于前沿的生物新技術(shù)類IIT，由于其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效與潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知與評估處在不斷地發(fā)展與經(jīng)驗(yàn)積累的過程，研究者應(yīng)提供充分的科學(xué)文獻(xiàn)及前期研究數(shù)據(jù)以支持臨床研究的設(shè)計(jì)，同時(shí)提供詳盡的質(zhì)量控制措施及風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防與緊急處理措施，倫理審查應(yīng)充分了解新技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合國家衛(wèi)生行政部門相關(guān)法規(guī)，提高對研究風(fēng)險(xiǎn)的辨識能力，合理評估研究的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比，對發(fā)生較大風(fēng)險(xiǎn)可能時(shí)，倫理審查可通過縮短跟蹤頻率或要求研究者逐例入組受試者，及時(shí)提交安全性報(bào)告至倫理委員審閱后方可進(jìn)行下一階段的研究。

3.2.3 知情同意告知

倫理審查與知情同意書是受試者權(quán)益保護(hù)的重要手段，IIT的知情同意應(yīng)以GCP 為基礎(chǔ)，規(guī)范書寫內(nèi)容，嚴(yán)格知情同意過程，遵守科研誠信及相關(guān)法規(guī)，實(shí)事求是、充分告知。尤其對于IIT中涉及的特殊風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用與補(bǔ)償?shù)葢?yīng)明確描述。

倫理審查應(yīng)評估知情同意書是否：①語言清晰、易懂。尤其應(yīng)明確“臨床診療”與“臨床研究”的區(qū)別，避免受試者在知情同意過程中存在“治療性誤解”，而使研究者與試受者均暴露在高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療環(huán)境中；②內(nèi)容要素完整。研究者應(yīng)按照GCP要求，提供內(nèi)容要素完整的知情同意書，不能為了研究利益避重就輕，夸大獲益可能，或隱瞞潛在風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)受試者參加臨床研究。這不僅嚴(yán)重違背倫理原則，也會降低受試者的依從性，甚而延誤病情，損害受試者利益；③特殊風(fēng)險(xiǎn)告知詳盡。如在超說明書用藥的IIT中，應(yīng)如實(shí)告知受試者超說明書用藥的情況及可能涉及的風(fēng)險(xiǎn)；在某些聯(lián)合用藥IIT中應(yīng)告知兩藥或多藥聯(lián)合可能致使毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)；細(xì)胞免疫治療研究IIT中,對于細(xì)胞因子風(fēng)暴、二次腫瘤、基因信息泄露等的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)詳盡告知，并采取必要的保護(hù)措施；④替代治療充分告知。研究者不僅應(yīng)告知受試者參加研究的風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)告知除了參加本研究還有可能的替代療法，以確保受試者遵循完全自愿的原則參與臨床試驗(yàn)；⑤明確研究藥物與相關(guān)檢查的費(fèi)用。GCP中規(guī)定申辦者應(yīng)承擔(dān)研究用藥和研究所需相關(guān)檢測項(xiàng)目的費(fèi)用，對于IIT同樣應(yīng)嚴(yán)格遵循，對于研究用藥與相關(guān)檢查應(yīng)給予免費(fèi)；⑥合理的保險(xiǎn)與補(bǔ)償。在IIT中，由于研究經(jīng)費(fèi)所限或是研究者意識不足等原因，部分項(xiàng)目未能提供保險(xiǎn)。但無論研究是否購買保險(xiǎn)，如果出現(xiàn)與研究有關(guān)的損傷,研究者或其所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對受試者給予及時(shí)的免費(fèi)治療，同時(shí)根據(jù)國家法律給予相應(yīng)的賠償和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，這一點(diǎn)在知情同意書中必須明確告知。倫理委員會有必要建議研究者購買保險(xiǎn)，或是建議研究者與資助方簽訂協(xié)議，分擔(dān)研究的風(fēng)險(xiǎn)，以充分保證受試者權(quán)益及研究的順利開展。

4 小結(jié)

IIT在各國、各機(jī)構(gòu)監(jiān)管與實(shí)施存在差異，國內(nèi)各中心對IIT的倫理審核能力與程度也不同，重視IIT的研究意義與作用，推動國家相關(guān)指南、法規(guī)的制定及分層監(jiān)管，提升研究者質(zhì)量管理意識，落實(shí)倫理審查，有助于促進(jìn)IIT規(guī)范、高質(zhì)量開展，更好地推進(jìn)藥物研究的深度和廣度，為循證醫(yī)學(xué)及新藥研發(fā)提供可靠依據(jù)。