韓寧玉 綜述 王 欣 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院(100026)

世界衛(wèi)生組織2015年的數(shù)據(jù)顯示：2010年全球有287 000名產(chǎn)婦死亡。發(fā)展中國家的孕產(chǎn)婦死亡率是239/10萬活產(chǎn)，而發(fā)達(dá)國家則為12/10萬活產(chǎn)[1-2]。在所有導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的原因中，產(chǎn)后出血仍是最主要的原因，占孕產(chǎn)婦死亡原因的27.1%[1]。在美國，產(chǎn)后出血占所有孕產(chǎn)婦死亡原因的11%～12%[3]。產(chǎn)后出血的發(fā)生率存在較強(qiáng)的地域性差異,全球99%的產(chǎn)后出血發(fā)生在發(fā)展中國家，其中撒哈拉以南的非洲占了42%；產(chǎn)后出血發(fā)生率最低的是澳大利亞，為7.2%；最高的是非洲大陸，為25.7%；我國2016年產(chǎn)后出血發(fā)生率為10.8%[4]。產(chǎn)后出血發(fā)生率的地域性差異，主要與產(chǎn)程觀察和處理水平密切相關(guān)。

1 宮縮乏力是產(chǎn)后出血的主要原因之一

2017年的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，在產(chǎn)后出血的原因中，宮縮乏力占76.6%[5]。近年來一些發(fā)達(dá)國家的產(chǎn)后出血發(fā)生率出現(xiàn)了升高趨勢。在美國，自1994—2006年12年間，產(chǎn)后出血的發(fā)生率增加了大約26%，其中，宮縮乏力性產(chǎn)后出血增加了50%[6]。加拿大的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)后出血發(fā)生率從2003—2010年增長了約22%，其中宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生率增加了29%[7]。其他一些工業(yè)化國家也有類似的暫時性產(chǎn)后出血發(fā)生率的上升[8-11]。

據(jù)全國婦幼衛(wèi)生數(shù)據(jù)顯示，我國2016年上半年孕產(chǎn)婦死亡率較2015年上半年增長30.6%，其中，宮縮乏力性產(chǎn)后出血導(dǎo)致死亡的比例有不同程度的增加[12]，可能與高危孕婦的比例增加有關(guān)。在產(chǎn)后出血的原因構(gòu)成比中，宮縮乏力占40.6%，故宮縮乏力性產(chǎn)后出血仍然是產(chǎn)后出血的第一大原因[4]。

宮縮乏力與產(chǎn)程時限、多胎妊娠、巨大兒、羊水過多有關(guān)。宮縮乏力與產(chǎn)程時限相互影響，這是因?yàn)樽訉m肌細(xì)胞被過度牽拉引起疲勞，從而影響了子宮肌細(xì)胞的收縮。近年來，產(chǎn)程時限與產(chǎn)后出血，尤其是宮縮乏力性產(chǎn)后出血的關(guān)系是產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)。趙瑞芬等[13]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)?shù)诙a(chǎn)程達(dá)到或超過2.5h，產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、產(chǎn)后出血發(fā)生率均明顯升高。申南等[14]研究發(fā)現(xiàn)，總產(chǎn)程>24h組的產(chǎn)后出血率高于總產(chǎn)程<24h組，且發(fā)生產(chǎn)后出血者的第二產(chǎn)程時限相對較長。William[15]的一項(xiàng)研究共納入26 018名產(chǎn)婦，第二產(chǎn)程時間<1h組、1～2h組、2～3h組、3～4h組、>4h組，其產(chǎn)后出血的發(fā)生率分別為1.0%、1.4%、2.5%、3.7%、3.3%。不難看出，隨著第二產(chǎn)程時限的增加，產(chǎn)后出血的發(fā)生率隨之上升。危玲等[16]的一項(xiàng)關(guān)于新舊產(chǎn)程管理下分娩及妊娠結(jié)局的臨床研究，共納入8025例單胎足月頭先露初產(chǎn)婦，分為新產(chǎn)程組與舊產(chǎn)程組兩組。結(jié)果表明新產(chǎn)程組的第一、第二產(chǎn)程及總產(chǎn)程時間均長于舊產(chǎn)程組，產(chǎn)后出血率(10.9%)高于舊產(chǎn)程組(6.3%)。早在2009年，Camille等[17]就進(jìn)行過一項(xiàng)有關(guān)第二產(chǎn)程時限與母兒不良結(jié)局的臨床研究，該研究共納入1862名初產(chǎn)婦，第二產(chǎn)程時限<1h組、1～2h組、2～3h組、>3組產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為8.4%、12.7%、19.5%、31.1%，即隨著第二產(chǎn)程時限的延長，產(chǎn)后出血的發(fā)生率升高，尤其當(dāng)?shù)诙a(chǎn)程≥2h，產(chǎn)后出血的發(fā)生率明顯升高。另外Jennifer等[18]及Vivienne等[19]的研究都得出相似的結(jié)論。目前的臨床研究主要集中在第二產(chǎn)程增加與產(chǎn)后出血的相關(guān)性方面，但理論上隨著第一產(chǎn)程時限的增加，子宮肌細(xì)胞疲勞度增加，第二產(chǎn)程時間也會隨之增加，從而增加繼發(fā)宮縮乏力和陰道助產(chǎn)的可能性。Lorie等[20]的一項(xiàng)臨床回顧性研究，共納入5030名足月產(chǎn)婦，根據(jù)第一產(chǎn)程時間(宮口開大4cm至宮口開全)將研究對象分為4組，結(jié)果隨著第一產(chǎn)程時間的增加，第二產(chǎn)程的時間會相應(yīng)增加，產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為4.3%、5.2%、6.9%、14.7%。故分析產(chǎn)后出血率增加的原因，可能為較長時間的產(chǎn)程(包括第一產(chǎn)程和第二產(chǎn)程)會引起子宮肌細(xì)胞中縮宮素受體的“脫敏化”，從而導(dǎo)致了繼發(fā)性宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生；另外胎頭對子宮下段及會陰局部組織的長時間壓迫會導(dǎo)致其缺血水腫，也會增加產(chǎn)后出血的發(fā)生。

2 宮縮乏力的病理生理機(jī)制

子宮平滑肌細(xì)胞屬于可興奮細(xì)胞，其動作電位的產(chǎn)生依賴于電壓依賴性L型Ca2+通道的開放，細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，相關(guān)酶的構(gòu)象改變，拖動細(xì)肌絲滑行，完成興奮收縮偶聯(lián)[21-22]。子宮能達(dá)到整個器官水平上的收縮，關(guān)鍵在于子宮平滑肌細(xì)胞間的縫隙連接(GJs)。通過GJs，平滑肌細(xì)胞的興奮以局部電流的方式在相鄰的細(xì)胞間依次傳遞，最終傳遍整個子宮，引起整個子宮的同步收縮[23]。隨著第一二產(chǎn)程的增加，胎頭壓迫子宮下段平滑肌組織，引起局部組織的缺氧。細(xì)胞內(nèi)的pH下降會伴隨GJs數(shù)量的減少，而GJs可使胞外鈣內(nèi)流入子宮肌細(xì)胞內(nèi)，故GJs數(shù)量的減少不僅會引起內(nèi)流Ca2+的減少，進(jìn)而影響子宮的興奮收縮偶聯(lián)，而且削弱子宮的同步收縮，最終導(dǎo)致宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌組織中熱休克蛋白27(Hsp27)表達(dá)的下降會影響肌細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)[24]，導(dǎo)致子宮平滑肌收縮的減弱，進(jìn)而參與宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生。另外有研究表明，隨著縮宮素作用時間的增加和使用劑量的增加，縮宮素受體會出現(xiàn)“脫敏化”的現(xiàn)象[25-26]。在經(jīng)歷了產(chǎn)程時限增加和縮宮素的過度刺激后，平滑肌中的縮宮素受體濃度下降[27]，從而導(dǎo)致宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生。有研究指出，子宮肌層內(nèi)部大量炎性細(xì)胞的浸潤，如中性粒細(xì)胞、CD8+巨噬細(xì)胞等可能參與了產(chǎn)后出血的發(fā)生[28-29]。

3 產(chǎn)程管理和宮縮乏力性產(chǎn)后出血

產(chǎn)程的特點(diǎn)和管理一直是世界產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)，20世紀(jì)50年代中期，F(xiàn)riedman 通過評估500 例初產(chǎn)婦產(chǎn)程數(shù)據(jù)，建立了正常分娩進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)以及分娩曲線，其分娩曲線被稱為Friedman產(chǎn)程圖或產(chǎn)程標(biāo)準(zhǔn)[30]，確定活躍期的標(biāo)志是宮口開大3cm。通過近幾十年的產(chǎn)科臨床觀察，發(fā)現(xiàn)Friedman產(chǎn)程曲線以3cm作為活躍期的起點(diǎn)，增加了不必要的產(chǎn)科干預(yù)，間接地增加了剖宮產(chǎn)率。2010年張軍等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)基于大數(shù)據(jù)的臨床回顧性研究，提出了新的產(chǎn)程概念，在全球產(chǎn)科界引起了廣泛關(guān)注。2014年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布了“新產(chǎn)程標(biāo)準(zhǔn)及處理的專家共識”，指出，潛伏期延長不再作為剖宮產(chǎn)指征，以宮口擴(kuò)張6cm作為活躍期的標(biāo)志;新產(chǎn)程的另一個顯著變化就是第二產(chǎn)程時限的增加[32]。

產(chǎn)程時限的增加，常伴隨縮宮素的使用增多，而產(chǎn)程時限與產(chǎn)后出血具有顯著的相關(guān)性。國外多項(xiàng)長期觀察數(shù)據(jù)顯示，引產(chǎn)率的上升在一定程度上增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率，尤其是宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生率[25，33]。分析其原因，一方面是原發(fā)宮縮乏力使用縮宮縮誘發(fā)宮縮或加強(qiáng)宮縮；另一方面，各種產(chǎn)科因素導(dǎo)致的繼發(fā)宮縮乏力也是使用縮宮素的原因。Grotegut等[25]的病例對照研究揭示了宮縮乏力性產(chǎn)后出血與產(chǎn)程中縮宮素濃度有顯著的相關(guān)性，產(chǎn)后出血組比非產(chǎn)后出血組使用了更長時間、更大劑量的縮宮素。Antonina等[33]的研究表明：相比產(chǎn)程中使用大劑量縮宮素，使用長時間低濃度的縮宮素產(chǎn)后出血率更高，且使用時間>15h亞組的產(chǎn)后出血發(fā)生率明顯高于使用時間<15h亞組。

雖然上述研究是探討使用縮宮素與產(chǎn)后出血的相關(guān)性，但使用縮宮素的原因乃是宮縮乏力和較長的產(chǎn)程時限。臨床上為了給予產(chǎn)婦更多的試產(chǎn)機(jī)會，相應(yīng)增加了產(chǎn)程時間，同時伴隨的是長時間規(guī)律或不規(guī)律的宮縮，從而引起子宮肌細(xì)胞的疲勞，導(dǎo)致繼發(fā)性宮縮乏力的發(fā)生。因此臨床中為加強(qiáng)宮縮又增加了縮宮素的應(yīng)用，但長時間內(nèi)外源性縮宮素的刺激會引起縮宮素受體的脫敏化，加重子宮平滑肌細(xì)胞的疲勞，從而又會增加產(chǎn)程時間。2013年一篇綜述對人工破膜進(jìn)行了評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純?nèi)斯て颇げ粫s短第一產(chǎn)程和第二產(chǎn)程時間，但減少了后續(xù)縮宮素的使用[34]，人工破膜究竟能不能減少縮宮素的使用還需要大量臨床數(shù)據(jù)來闡釋。

Rimaitis等[35]研究表明：鎮(zhèn)痛組的第一產(chǎn)程及第二產(chǎn)程時間的中位數(shù)持續(xù)長于未行分娩鎮(zhèn)痛組，同時鎮(zhèn)痛組的縮宮素使用率(80.3%)高于未行分娩鎮(zhèn)痛組(58.3%)。Gross等[36]研究顯示，實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛的初產(chǎn)婦會經(jīng)歷更長的第二產(chǎn)程。在新產(chǎn)程標(biāo)準(zhǔn)的管理下，產(chǎn)程時限的相應(yīng)增加，必然伴隨宮縮時間的增加，長時間的宮縮疼痛在一定程度上增加了分娩鎮(zhèn)痛的實(shí)施率。產(chǎn)程時限增加后分娩鎮(zhèn)痛怎樣影響產(chǎn)程的進(jìn)展及分娩結(jié)局，尤其是對產(chǎn)后出血有怎樣的影響有待更多的臨床研究去闡釋。

如前所述，目前國內(nèi)外的研究均顯示：產(chǎn)程時限達(dá)到或超過一定程度，產(chǎn)后出血的發(fā)生率有所上升[16-22]，但對產(chǎn)后出血的研究主要集中在對第二產(chǎn)程時限的觀察上，理論上第一產(chǎn)程時間的相應(yīng)增加也會導(dǎo)致子宮平滑肌細(xì)胞的疲勞，從而增加第二產(chǎn)程的時間[22]，在一定程度上增加產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從產(chǎn)程時限的角度來看，目前產(chǎn)程管理中，有積極處理與等待兩種觀點(diǎn)。積極處理即為了減少產(chǎn)科干預(yù)或母嬰不良結(jié)局而及時終止妊娠，而等待則是在保證母兒安全的前提下，適當(dāng)增加產(chǎn)程時限，增加產(chǎn)婦陰道分娩的可能。前者減少了宮平滑肌細(xì)胞疲勞的發(fā)生，從而在一定程度上減少了由宮縮乏力所導(dǎo)致的產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，但中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的可能性也相應(yīng)增加；后者增加了產(chǎn)程時限，但也增加了子宮平滑肌細(xì)胞疲勞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時會增加相應(yīng)的產(chǎn)程干預(yù)，比如縮宮素的使用，長時間縮宮素的使用又會加重引起子宮平滑肌的疲勞，導(dǎo)致繼發(fā)性宮縮乏力性產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。但后者產(chǎn)程時間的增加，給予產(chǎn)婦更多陰道試產(chǎn)機(jī)會，提高了自然分娩率，減少了不必要的剖宮產(chǎn)。

因此，產(chǎn)程時間的適度掌握尤顯重要，如何減少不必要的干預(yù)、如何適時進(jìn)行干預(yù)是產(chǎn)科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。因此亟需找到一個合適的產(chǎn)程時限，特別是適合中國人的產(chǎn)程時限，從而最大程度地減少宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生，保證產(chǎn)婦的安全分娩。