馬建敏 陳雪英 陳曉菲 孫品 何香芹 姜志榮

[摘要] 目的 應(yīng)用二維斑點追蹤縱向應(yīng)變評價蒽環(huán)類藥物對乳癌病人左心房功能的影響并探討其臨床意義。方法 選取以蒽環(huán)類藥物化療為主的乳癌病人52例，均行6周期化療，分別于化療前及化療第2、4、6周期行二維斑點追蹤技術(shù)檢查，檢測左心房整體縱向應(yīng)變（GLS）、左心房儲備期峰值應(yīng)變（SRs）、左心房通道期峰值應(yīng)變（SRe）及左心房輔泵期峰值應(yīng)變（SRa）。以同期30例健康志愿者為正常對照組。結(jié)果 乳癌病人化療第4、6周期的左心房GLS、SRs、SRe及SRa均低于對照組及乳癌病人化療前、化療第2周期，化療第6周期的左心房GLS、SRs、SRe、SRa較第4周期降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=21.044～53.702，P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用二維斑點追蹤技術(shù)評估蒽環(huán)類藥物對射血分數(shù)正常的乳癌病人的左心房功能影響有一定臨床價值。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;心房功能，左;超聲心動描記術(shù);肌細胞，心臟;細胞凋亡

[中圖分類號] R737.9;R540.5 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）06-0671-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.159 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200720.1401.003.html;

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of two-dimensional speckle tracking and longitudinal strain in evaluating the influence of anthracyclines on left atrial function in breast cancer patients. ?Methods A total of 52 breast cancer patients who received chemotherapy based on anthracyclines were enrolled and were all treated for 6 chemotherapy cycles. Before chemotherapy and at cycles 2，4， and 6 of chemotherapy， two-dimensional speckle tracking was performed to measure the global longitudinal strain （GLS）， systolic strain rate （SRs）， early diastolic strain rate （SRe）， and atrial systolic strain rate （SRa） of the left atrium. A total of 30 healthy volunteers were enrolled as normal control group. ?Results In the breast cancer patients， the GLS， SRs， SRe and SRa at cycles 4 and 6 of chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and at cycle 2 of chemotherapy， and the breast cancer patients had significantly lower GLS， SRs， SRe and SRa than the normal control group at cycles 4 and 6 of chemotherapy; there were reductions in the GLS， SRs， SRe and SRa of the left atrium from cycle 4 to cycle 6 of chemotherapy （F=21.044-53.702，P<0.05）. ?Conclusion The two-dimensional speckle tracking technique has a certain clinical value in evaluating the influence of anthracyclines on left atrial function in breast cancer patients with normal ejection fraction.

[KEY WORDS] breast neoplasms; atrial function， left; echocardiography; myocytes， cardiac; apoptosis

蒽環(huán)類藥物是一種療效明顯的化療藥物，臨床廣泛應(yīng)用于包括乳癌在內(nèi)的實體腫瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療[1]。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物臨床應(yīng)用的主要影響因素之一[2-3]。二維斑點追蹤技術(shù)是在二維超聲的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項超聲心動圖新技術(shù)[4]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床研究中，并且其科學(xué)性已得國內(nèi)外研究機構(gòu)的高度認可[5-6]。國內(nèi)外學(xué)者對蒽環(huán)類藥物化療對乳癌病人左心室功能影響的研究較多[7]，但其對乳癌病人左心房功能影響研究較少。本研究應(yīng)用二維斑點追蹤技術(shù)評價蒽環(huán)類藥物化療對乳癌病人左心房功能的影響，為臨床監(jiān)測蒽環(huán)類藥物的心臟毒性提供一種新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年1月—2019年4月，收集于青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的乳癌病人60例，年齡26～56歲，平均（40.1±9.7）歲，均為女性。所有病人均采用以蒽環(huán)類藥物為主的TAC方案（表柔比星110 mg/m2+環(huán)磷酰胺+多西他賽）化療6個周期，21 d為1個周期;所有病人化療前心功能及心肌酶均未見明顯異常。排除標準：左心室射血分數(shù)（LVEF）<50%、嚴重心力衰竭、先天性心臟病、嚴重心律失常、心肌病等病史及圖像質(zhì)量差的病人。其中8例病人因病情惡化更改化療方案，最終52例乳癌病人列入研究。乳癌病人分別于化療前及化療后2、4、6周期行常規(guī)超聲心動圖及二維斑點追蹤技術(shù)檢查。同期選取健康志愿者30例作為對照組，均為女性，年齡23～56歲，平均（39.3±11.3）歲，超聲心動圖、常規(guī)心電圖及實驗室檢查均未見明顯異常。本研究中所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

1.2.1 常規(guī)超聲心動圖檢查 使用Philips EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭（1～5 MHz）;配備Qlab 9.0脫機定量工作站。受檢者取左側(cè)臥位，同步心電圖檢測，平靜呼吸。常規(guī)二維超聲測量左心室舒張末直徑（LVEDd）、LVEF、左心房前后徑（LAD）、二尖瓣脈沖多普勒頻譜E峰（E）以及二尖瓣脈沖多普勒頻譜A峰（A），應(yīng)用脈沖多普勒法計算二尖瓣脈沖多普勒頻譜E峰與A峰比值（E/A）。應(yīng)用改良的Simpson方法檢測左心房射血分數(shù)（LAEF）。所有操作及圖像分析均由2名主治醫(yī)師采用雙盲法完成，所有指標均測量3次取其平均值。

1.2.2 二維斑點追蹤技術(shù)檢查 連續(xù)采集4個心動周期的心尖二腔、四腔切面二維動態(tài)圖像，存儲后拷貝至Qlab 9.0工作站，啟動CMQ插件脫機分析。選擇心尖切面中左心房內(nèi)膜顯示最清楚的心動周期，手動描記左心房心外膜及心內(nèi)膜邊界，軟件自動生成感興趣區(qū)，調(diào)整寬度使其與實際心內(nèi)膜和心外膜邊界貼合。采用雙盲法，由2名主治醫(yī)師于二腔切面和四腔切面分別測量左心房縱向應(yīng)變曲線、左心房整體縱向應(yīng)變（GLS）、左心房儲備期峰值應(yīng)變（SRs）、左心房通道期峰值應(yīng)變（SRe）及左心房輔泵期峰值應(yīng)變（SRa）等。見圖1。各指標均測量3次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布，結(jié)果以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗。相關(guān)性比較采用Pearson相關(guān)分析;通過 ROC 曲線分析GLS診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 乳癌病人化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

對照組、乳癌病人組化療前及化療后各周期的LVEF、LVEDd、LAEF相比較差異無顯著性（P>0.05）。乳癌病人化療第6周期LAD、A較化療其他周期及對照組增大，E、E/A較其他4組減小，差異均具有顯著意義（F=3.396～25.416，P<0.05）。見表1。

2.2 各組二維斑點追蹤技術(shù)參數(shù)比較

乳癌病人化療第4、6周期的左心房GLS、SRs、SRe及SRa均低于對照組及乳癌病人化療前、化療第2周期，化療第6周期的左心房GLS、SRs、SRe、SRa較第4周期降低，差異有顯著性（F=21.044～53.702，P<0.05）。見表2。

2.3 左心房GLS與藥物累積劑量及LAEF之間的相關(guān)性

左心房GLS與藥物累積劑量呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.615，P<0.01），而與LAEF呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.582，P<0.01）。

2.4 左心房GLS的ROC曲線分析

左心房GLS診斷左心房心肌受損的ROC曲線下面積為0.846，當(dāng)約登指數(shù)為0.571時，橫截值為24.2，靈敏度為86.1%，特異度為65.3%。見圖2。

3 討 ?論

乳癌是危害婦女健康最常見的腫瘤之一，其治療主要包括以蒽環(huán)類藥物為主的化療和手術(shù)[8]，然而，由于蒽環(huán)類藥物具有進展性及不可逆性心臟毒性，嚴重影響乳癌病人的生活質(zhì)量和生存率[9-10]。所以早期檢測出其心臟損傷，對臨床治療策略有著至關(guān)重要的作用[11-12]。研究與心臟毒性相關(guān)的可靠與敏感指標有著重要的臨床意義。

心臟是一個三維立體的結(jié)構(gòu)，斑點追蹤技術(shù)主要應(yīng)用于評價左心室心肌運動[13-14]，對于左心房的研究較少。有研究者將左心房縱向應(yīng)變作為持續(xù)性非瓣膜性心房顫動心臟電復(fù)律術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[15]。左心房心肌由淺層的橫向心肌與深層的縱形心肌和環(huán)形心肌組成，國內(nèi)外文獻基本肯定了左心房縱向應(yīng)變應(yīng)用的科學(xué)性，而左心房徑向及圓周應(yīng)變的應(yīng)用尚有爭議[19-22]。二維斑點追蹤技術(shù)可于二維空間中立體追蹤心肌“斑點”運動，通過縱向應(yīng)變反映左心房心肌的形變能力以評估左心房功能[23]。

本研究常規(guī)超聲心動圖檢測顯示，乳癌病人化療中后期E、E/A均減低。TASSAN-MANGINA等[17]應(yīng)用組織多普勒超聲評估蒽環(huán)類藥物對乳癌化療后病人的心功能影響，結(jié)果顯示舒張功能指標E、E/A減低。與本文研究結(jié)果一致。張帥等[18]應(yīng)用三維斑點追蹤技術(shù)評估乳癌病人蒽環(huán)類藥物化療后的心臟功能，其結(jié)果顯示，表柔比星的劑量累積到200 mg/m2時舒張功能減低，而劑量累積到400 mg/m2時收縮功能及舒張功能均出現(xiàn)改變，舒張功能變化出現(xiàn)早于收縮功能。與本文研究結(jié)果相一致。說明蒽環(huán)類藥物化療心臟毒性早期表現(xiàn)為舒張功能減低，晚期表現(xiàn)為收縮功能變化，可能是因為早期蒽環(huán)類藥物影響肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶運轉(zhuǎn)及心肌細胞變性、水腫，引起左室壁心肌主動松弛及順應(yīng)性減低。

左心房功能主要有儲存、管道及輔泵的功能。閻琳等[19]研究顯示，乳癌病人蒽環(huán)類藥物化療中、后期左心房儲存、管道及輔泵功能均減低。本研究中代表儲存、管道及輔泵功能的指標SRs、SRe及SRa在化療第4周期及第6周期時顯著減低，LAD在化療第6周期時顯著性增大，與其研究結(jié)果相一致。PIEGARI等[20]給予14只大鼠注射阿霉素化療，在第2周期和第4周期進行常規(guī)超聲心動圖、斑點追蹤成像（STI）技術(shù)檢測及心臟組織病理檢查，化療第2周期病理學(xué)檢查顯示心肌已經(jīng)受到損傷，而常規(guī)超聲心動圖結(jié)果顯示正常，STI顯示心功能降低。二維超聲及頻譜多普勒對心臟功能評估均有一定的價值，但是由于其角度依賴性的缺點使其不能反映左心房整體功能的改變，二維斑點追蹤技術(shù)可彌補其不足[1，4]。葉曉光等[21]研究表明，二維斑點追蹤成像技術(shù)能更準確、更敏感地評價和反映左心房的整體功能。本研究結(jié)果顯示，乳癌病人化療第4、6周期左心房GLS顯著減低，表明GLS檢測可以顯示化療后病人心肌的早期損傷，與相關(guān)病理研究結(jié)果相對應(yīng)。原因可能是化療中晚期蒽環(huán)類藥物引起心肌細胞氧化和自由基產(chǎn)生，造成心肌細胞凋亡及收縮功能減低[20]。

已有研究結(jié)果表明，左心房GLS已成為各種心血管疾病的重要診斷和預(yù)后參數(shù)，能夠反映亞臨床的左心房功能障礙和幾種臨床條件下的早期心臟受累[8，19-20]。本文研究結(jié)果顯示，左心房GLS與藥物累積劑量呈負相關(guān)，與LAEF呈正相關(guān)。表明左心房GLS對診斷左心房心肌受損具有一定的價值，且敏感度高。

本研究的局限性：①樣本量較小，反映總體的準確性有限;②未能長期隨訪病人治療后心臟功能的預(yù)后狀況;③本研究中有13例病人為左側(cè)胸壁清除術(shù)后，手術(shù)瘢痕對圖像采集造成影響。

綜上所述，射血分數(shù)正常的乳癌病人在蒽環(huán)類藥物化療第2、4周期時，心肌細胞已經(jīng)受到損傷，早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防心血管事件的發(fā)生對臨床治療有重要作用。二維斑點追蹤技術(shù)評估蒽環(huán)類藥物對射血分數(shù)正常的乳癌病人的左心房功能影響具有一定臨床應(yīng)用價值。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）