王榮榮 馬琳儀 侯成禎 張雪松 顧向應(yīng)*

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(300052)2.天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院

不全流產(chǎn)影響子宮收縮，以致陰道出血較多、時(shí)間較長(zhǎng)，易繼發(fā)感染，甚至因流血過多而發(fā)生失血性休克。不全流產(chǎn)按病因主要分為藥物流產(chǎn)不全、手術(shù)流產(chǎn)不全、自然流產(chǎn)不全。清宮術(shù)是治療該病的主要方法，但其操作易引發(fā)出血量多、內(nèi)膜損傷、感染、穿孔及宮腔粘連等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，且近期有剖宮產(chǎn)史或二次清宮者風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)可能給患者造成較大的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)病情選擇藥物保守治療更能為大多數(shù)患者所接受，但目前缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故筆者對(duì)不全流產(chǎn)的保守治療作病例匯總分析。

1 資料來(lái)源

在萬(wàn)方、維普、CNKI、CMCC、CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索“不全流產(chǎn)”“藥物治療”，獲 347 篇文獻(xiàn)，符合條件145 篇，去除重復(fù)文章，中文文獻(xiàn)共計(jì)78 篇納入研究；在PuBMed、embase 數(shù)據(jù)庫(kù)搜索“incomplete abortion”“drug therapy ”，獲134篇文獻(xiàn)，篩選符合條件35篇，去除重復(fù)文章，英文文獻(xiàn)共計(jì)22篇。納入文獻(xiàn)報(bào)道不全流產(chǎn)保守治療包括米非司酮、米索前列醇、雌孕激素、中藥及中西醫(yī)結(jié)合方法。納入病例標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠<3個(gè)月；②流產(chǎn)后陰道持續(xù)或間斷出血>10d；③B超提示宮腔內(nèi)存在混合樣結(jié)構(gòu)或稍強(qiáng)回聲，伴或不伴血流信號(hào)；④血β-hCG 10～20 000U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陰道出血多于平時(shí)月經(jīng)量；②存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)需行手術(shù)治療；③心、肝、腎等重要臟器功能損害以及存在藥物過敏或藥物治療禁忌證；④疑似異位妊娠；⑤妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。虎薏辉附邮芩幬锉Ｊ刂委?。

2 資料分析

2.1 米非司酮

米非司酮是臨床上較為常用的抗孕激素藥物，主要對(duì)子宮蛻膜組織起作用，同時(shí)還可有效促使宮頸軟化及宮縮。本文共納入了19篇文獻(xiàn)，2473例臨床病例，其中米非司酮組1155例(包括單用米非司酮及聯(lián)合米索前列醇、雌孕激素類藥物、縮宮素及中藥)，非米非司酮組1278例。米非司酮組有效率為61.6%～100.0%[3-5]，治療方案主要包括：①大劑量(100mg bid×7d/75mg bid×10d)或小劑量(25/50mg qd/bid ×5～7d，個(gè)別研究25mg bid×28d[3])米非司酮單獨(dú)應(yīng)用；②米非司酮與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用；③米非司酮與雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用(包括與口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇片、補(bǔ)佳樂和地屈孕酮聯(lián)合應(yīng)用)；④米非司酮與中藥聯(lián)合應(yīng)用。觀察指標(biāo)包括陰道出血時(shí)間及出血量、β-hCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間及月經(jīng)量、B超宮腔內(nèi)光團(tuán)殘留情況、不良反應(yīng)及并發(fā)癥等多項(xiàng)內(nèi)容。

多項(xiàng)研究顯示單獨(dú)應(yīng)用米非司酮治療不全流產(chǎn)有效率較單獨(dú)應(yīng)用縮宮素或中成藥高，且陰道出血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間較短[1,3,6]。米非司酮保守治療不全流產(chǎn)效果與清宮術(shù)相當(dāng)，且創(chuàng)傷小，并發(fā)癥發(fā)生較少[6-8]。有研究顯示，短期內(nèi)大劑量米非司酮(100mg bid×7d或75mg bid×10d)治療不全流產(chǎn)療效顯著，但在治療期間應(yīng)密切關(guān)注有無(wú)不良反應(yīng)，以免大劑量藥物引發(fā)中毒[1,3,8]。而多數(shù)研究則推薦小劑量米非司酮(25mg bid×5～7d)，經(jīng)濟(jì)、安全。

研究顯示米非司酮配伍縮宮素，能夠較易排出妊娠殘留物，減少宮腔感染等并發(fā)癥的發(fā)生[9-10]。而聯(lián)合雌孕激素治療能夠降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，縮短月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間[5,7]。米非司酮聯(lián)合中藥(生化膠囊/生化湯加減方劑)能夠有效改善臨床癥狀、減少出血量、縮短出血時(shí)間[2,11]。

然而，當(dāng)妊娠組織殘留時(shí)間較長(zhǎng)(>15d[10])，殘留組織直徑較大(>2.5cm[1,5,10]或>2.0cm[6])，血β-hCG水平較高時(shí)(>20 000U/L[1]或>400mU/L[11])失敗的可能性較大，必要時(shí)需行清宮治療。

根據(jù)上述相關(guān)數(shù)據(jù)可以得出米非司酮治療不全流產(chǎn)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血β-hCG、B超觀察及結(jié)合臨床癥狀及體征，可以使大部分患者避免宮腔操作，減少子宮內(nèi)膜的損傷，不良反應(yīng)小，并發(fā)癥發(fā)生率低，月經(jīng)恢復(fù)情況佳，值得臨床應(yīng)用。

2.2 米索前列醇和卡前列甲酯栓

米索前列醇通過促進(jìn)膠原酶和彈性蛋白酶的釋放引起子宮平滑肌的收縮，從而提高子宮張力和內(nèi)部壓力及擴(kuò)張宮頸，加強(qiáng)宮縮，亦可軟化宮頸。同時(shí)，可使大量的血小板聚集，增強(qiáng)凝血功能，閉合胎盤剝離面血管，從而降低出血速度及出血量?？ㄇ傲屑柞ニㄊ乔傲邢偎豍GF2α的一種衍生物,它對(duì)子宮平滑肌有較強(qiáng)的收縮作用，近兩年來(lái)國(guó)內(nèi)屢有文獻(xiàn)報(bào)告可用于預(yù)防治療產(chǎn)科出血及足月妊娠引產(chǎn)等，亦有研究報(bào)道用于不全流產(chǎn)的保守治療，姜金靈等[12]研究顯示卡前列甲酯栓1mg 陰道用藥治療不全流產(chǎn)療效同清宮術(shù)，并能夠減少出血量、縮短陰道出血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、降低并發(fā)癥發(fā)生率。

共納入相關(guān)文獻(xiàn)33篇(中文11篇、英文22篇)，共7535例臨床病例，其中米索前列醇組5340例，包括單劑量或重復(fù)劑量的米索前列醇，采用口服或舌下含服或陰道用等方式，以及聯(lián)合雌孕激素或縮宮素等方法)，非米索前列醇組2195例(包括清宮術(shù)、縮宮素以及期待療法等)。米索前列醇治療有效率為61.1%～100.0%[12-14]，治療方案包括：①單劑量或重復(fù)劑量的米索前列醇單獨(dú)應(yīng)用；②米索前列醇與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用；③米索前列醇與雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用(倍美力片/諾坤復(fù)片與黃體酮序貫+米索前列醇)。用藥途徑主要包括口服、舌下含服以及陰道內(nèi)用藥，大多數(shù)采用口服途徑簡(jiǎn)單易行，陰道內(nèi)用藥適用于陰道出血較少，口服藥物腹瀉嚴(yán)重者。研究顯示3種用藥途徑治療不全流產(chǎn)效果相似[13-15]?？诜┝恳话銥?00μg ，偶有400μg或800μg[13,16]；舌下含服劑量一般為400μg ，偶有600μg[17]；陰道內(nèi)給藥劑量400～800μg[13,18-19]，一般為單劑量給藥。觀察指標(biāo)包括陰道出血時(shí)間及出血量、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、B超宮腔內(nèi)光團(tuán)殘留情況、不良反應(yīng)及并發(fā)癥、婦女滿意度等多項(xiàng)內(nèi)容。

多數(shù)研究顯示，米索前列醇治療不全流產(chǎn)的效果與清宮術(shù)相當(dāng)[14,16,19]；部分研究認(rèn)為低于清宮術(shù)，但因疼痛程度更低、患者更為滿意，可以推薦為清宮術(shù)的替代治療[20-21]。羅曉青等[22]研究發(fā)現(xiàn)藥物不全流產(chǎn)早期(流產(chǎn)后10～15d)予米索前列醇治療效果優(yōu)于晚期用藥(流產(chǎn)后16～21d)。Nguyen等[23]研究顯示米索前列醇單劑量與重復(fù)劑量效果相當(dāng)，但腹瀉發(fā)生率降低，推薦單劑量給藥。范紅梅等[14]研究顯示米索前列醇與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用，可提高治療效果，縮短陰道流血時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)。孫琦等[24]研究發(fā)現(xiàn)米索前列醇與雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用，可提高流產(chǎn)率，縮短流產(chǎn)后出血時(shí)間，患者易于接受。上述研究表明應(yīng)用米索前列醇更利于宮腔殘留物的排出，可縮短陰道出血時(shí)間及減少并發(fā)癥的發(fā)生，是一種安全、有效和易于接受的替代清宮術(shù)治療不全流產(chǎn)的方法。

2.3 雌、孕激素

大量雌激素可使子宮內(nèi)膜迅速增值修復(fù)，出血停止，殘留組織粘連處的子宮內(nèi)膜增殖，有利于殘留組織與宮壁分離；同時(shí)，雌激素提高子宮平滑肌對(duì)內(nèi)外源性縮宮素的敏感性，增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮，軟化機(jī)化的殘留組織，使其易于剝離，并可使子宮口松弛，易于排出。孕激素能使增生的子宮內(nèi)膜分泌化，停藥后由于雌孕激素迅速撤退，子宮內(nèi)膜完整剝脫，剝脫過程中將宮腔內(nèi)殘留組織一并排出，起到藥物刮宮的作用。本文共納入了12篇文獻(xiàn)，共1231例，其中激素治療組716例(包括單用孕激素及雌孕激素聯(lián)合治療)，非激素治療組515例(包括清宮術(shù)、縮宮素、中藥方劑、MTX、常規(guī)抗感染治療等)。激素治療有效率60%～100%[25-26]，治療方案主要包括：①單用孕激素治療[25,27](黃體酮20mg im qd×3d/安宮黃體酮10mg po qd×10d/黃體酮膠丸200mg po bid×5d)；②雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用(口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇1片qd×21d[28]；補(bǔ)佳樂2～3mg po tid×10d與安宮黃體酮10mg po qd×10d[29]/補(bǔ)佳樂3～4mg po qd×21d與黃體酮膠囊100mg po bid×10d序貫治療[30]；戊酸雌二醇1mg po qd×7～10d與醋酸甲羥孕酮10～12mg po qd×4～7d 序貫治療)。

大多數(shù)研究采用雌孕激素聯(lián)合治療不全流產(chǎn)，結(jié)果顯示雌孕激素聯(lián)合治療效果優(yōu)于單用孕激素。觀察指標(biāo)包括陰道出血時(shí)間及出血量、月經(jīng)復(fù)潮情況、血β-hCG下降水平(治療第7天、第14天)、子宮內(nèi)膜厚度、不良反應(yīng)及并發(fā)癥等多項(xiàng)指標(biāo)。研究表明，激素治療不全流產(chǎn)有效率高于采用縮宮素、中藥方劑、單純抗感染治療等方法，且明顯減少陰道出血時(shí)間、縮短月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間[31-33]。針對(duì)陰道出血較少的不全流產(chǎn)，可予黃體酮或低劑量甲氨蝶呤藥物保守治療，對(duì)低hCG水平患者效果更加顯著[25]。黃體酮較甲氨蝶呤副作用小，經(jīng)濟(jì)安全、易被患者接受。

研究顯示大劑量補(bǔ)佳樂(3mg po tid×10d/4mg po qd×21d)聯(lián)合孕激素治療效果優(yōu)于小劑量補(bǔ)佳樂(2mg po tid×10d/3mg po qd×21d)[30,34]。研究顯示激素治療與清宮術(shù)療效相當(dāng)，但激素治療能夠減少陰道出血時(shí)間及出血量、縮短月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間，利于子宮內(nèi)膜修復(fù)，避免清宮術(shù)繼發(fā)盆腔感染、宮腔粘連等并發(fā)癥[26,35-36]。

上述結(jié)果表明，雌孕激素治療不全流產(chǎn)，可以促使宮腔殘留組織排出體外，減少陰道出血量，縮短陰道出血時(shí)間，且口服方便，副作用小，患者的依從性好，為不全流產(chǎn)特別是陰道出血少、僅有少量組織殘留、血β-hCG<200U/L[26]的不全流產(chǎn)的治療方案。

2.4 中醫(yī)藥

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)活血化瘀中藥可增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮，利于宮腔殘留組織的排出，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)和子宮的復(fù)原，縮短陰道流血時(shí)間和流血量，有抗血栓、消炎止痛的功效。本文共納入了23篇文獻(xiàn)共1904例臨床病例，中藥治療組1354例(包括中藥方劑及成藥)，非中藥治療組545例(包括清宮術(shù)、縮宮素等方法)。中藥治療有效率80.8%～100%[37-38]，觀察指標(biāo)包括陰道出血時(shí)間及出血量、月經(jīng)復(fù)潮情況等。

梁結(jié)玲等[39]研究表明加味脫花煎治療不全流產(chǎn)與清宮術(shù)及雌孕激素治療療效無(wú)明顯差異，前者可以預(yù)防和減少清宮術(shù)并發(fā)癥的產(chǎn)生。研究顯示,中藥治療不全流產(chǎn)療效優(yōu)于縮宮素，且可明顯減少陰道出血量，縮短陰道出血時(shí)間，降低盆腔感染的風(fēng)險(xiǎn)[37,40-41]。

上述結(jié)果表明中藥治療不全流產(chǎn)效果顯著，促使殘留組織排出，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，縮短子宮出血時(shí)間的療效確切，不影響月經(jīng)復(fù)潮，避免再次清宮，痛苦小、效果好、無(wú)毒副作用，患者滿意度較高。對(duì)不全流產(chǎn)，尤其是藥物流產(chǎn)不全，陰道持續(xù)或間斷出血7～30d，B超示宮腔殘留物較小(直徑<2.5cm或<3cm或<4cm)的保守治療方法效果較好[41-45]。

2.5 中西醫(yī)聯(lián)合

中醫(yī)藥在不全流產(chǎn)的保守治療中具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究治療組應(yīng)用中藥方劑或成藥與雌孕激素、縮宮素、米非司酮配伍米索前列醇聯(lián)合治療流產(chǎn)不全,共納入了13篇文獻(xiàn)，共1402例臨床病例，中西聯(lián)合治療組787例，非中西聯(lián)合治療組615例(包括清宮術(shù)、縮宮素、米索前列醇、米非司酮聯(lián)合米索前列醇、單用中藥等方法)。聯(lián)合治療有效率78.9%～100%[46-47]，方案包括：①中藥與孕激素聯(lián)合應(yīng)用；②中藥與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用；③中藥與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用；④中藥聯(lián)合米非司酮與米索前列醇應(yīng)用。觀察指標(biāo)包括陰道出血時(shí)間及出血量、宮腔殘留物、不良反應(yīng)及并發(fā)癥、患者滿意度等。

研究顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療不全流產(chǎn)有效率與清宮術(shù)相當(dāng)，且可減少宮腔感染等并發(fā)癥的發(fā)生，患者滿意率高，更易接受[48-49]。但有研究顯示對(duì)于殘留物直徑>2cm的患者不適于藥物治療，應(yīng)該首選清宮術(shù)[46,49]。殘留物直徑<2cm，特別是<1cm的患者，可以使用中西醫(yī)結(jié)合藥物治療，以降低二次手術(shù)率，減少患者痛苦，減少醫(yī)療糾紛。

中西醫(yī)結(jié)合治療能更好地發(fā)揮中西醫(yī)藥物各自的優(yōu)勢(shì)，標(biāo)本兼顧，能夠提高子宮收縮性，加速宮內(nèi)殘留物排出，減少陰道出血量；同時(shí)縮短陰道出血時(shí)間，避免了清宮引發(fā)的感染、宮腔粘連、繼發(fā)不孕等并發(fā)癥，患者滿意度高，尤其為宮內(nèi)殘留物直徑<2cm的不全流產(chǎn)的保守治療提供新的方法。

3 結(jié)論

通過對(duì)以上百余組病例研究的總結(jié)整理，歸納藥物治療不全流產(chǎn)的適應(yīng)證：①妊娠殘留時(shí)間較短(流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間<15d)；②宮腔內(nèi)殘留組織直徑較小(直徑<2.5cm，部分研究認(rèn)為<2.0cm)；③血β-hCG水平較低(多數(shù)研究認(rèn)為<400mU/L或200mU/L)。研究結(jié)果表明藥物治療不全流產(chǎn)較清宮術(shù)而言效果好、恢復(fù)快、安全性高、價(jià)格低廉，副作用更小，滿意度更高。值得注意的是多數(shù)文獻(xiàn)未明確上述藥物對(duì)不全流產(chǎn)保守治療使用的安全劑量，用于不全流產(chǎn)保守治療的指征尚不明確，藥物劑量的安全性有待進(jìn)一步循證，在充分告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、排除相關(guān)用藥禁忌的同時(shí)，遵循相同效果前提下選擇較小劑量，同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)療監(jiān)護(hù)。