吳 怡 程蔚蔚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院國(guó)際和平婦幼保健院(200030)

8號(hào)三體染色體核型為47,XX/XY,﹢8，是罕見(jiàn)的染色體數(shù)目異常。純合型8號(hào)三體多數(shù)在孕早期流產(chǎn)或胚胎停育，故在兒童及成人中較少發(fā)現(xiàn)[1]。多數(shù)8號(hào)三體為嵌合型，嵌合比例不一，臨床表現(xiàn)極為多變，可出現(xiàn)特殊面容、智力低下、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、各個(gè)器官系統(tǒng)發(fā)育畸形等，也可無(wú)任何臨床表現(xiàn)[2]，本文報(bào)道本院診斷的3例8號(hào)染色體病例，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)分析。

1 臨床資料

病例1：女，35歲，G3P0,孕17+5周于本院產(chǎn)前診斷中心行羊水穿刺。羊水細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果47,XY,﹢8[6]/46,XY[44]。孕23周再次行介入性產(chǎn)前診斷，抽取羊水和臍帶血，送檢胎兒染色體核型分析及8號(hào)染色體熒光原位雜交(FISH)。羊水染色體結(jié)果仍為低比例嵌合，47,XY,﹢8[5]/46,XY[40]，臍帶血染色體核型分析未見(jiàn)明顯異常(46,XY)，F(xiàn)ISH針對(duì)8號(hào)染色體探針顯示在100個(gè)間期細(xì)胞中僅發(fā)現(xiàn)1個(gè)8號(hào)三體細(xì)胞。孕婦及丈夫染色體未見(jiàn)明顯異常。孕24周胎兒畸形篩查提示胎兒雙側(cè)腎盂分離5ml，超聲提示胎兒左心室強(qiáng)光點(diǎn)，未見(jiàn)明顯心臟結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)異常。孕32周磁共振提示胎兒未見(jiàn)明顯異常。孕39周順產(chǎn)一男嬰，表型正常，隨訪至2歲，幼兒體格生長(zhǎng)及智力發(fā)育均與同齡兒童無(wú)差異。

病例2：女，38歲，G3P0,孕17+3周來(lái)本院產(chǎn)前診斷中心行羊水穿刺。羊水細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果47,XX,﹢8[5]/46,XX[68]。孕22周再次行介入性產(chǎn)前診斷，同時(shí)抽血羊水及臍帶血。羊水細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果為47,XX,+8[3]/46,XX[50]，臍血染色體核型未見(jiàn)8號(hào)三體嵌合。孕婦及丈夫染色體未見(jiàn)明顯異常。胎兒畸形篩查及心臟超聲均未提示明顯結(jié)構(gòu)異常。孕38周剖宮產(chǎn)一女?huà)耄硇蜔o(wú)異常，隨訪至2歲，幼兒體格生長(zhǎng)及智力發(fā)育均正常。

病例3：女，37歲，G4P1,孕婦本人輕度低智，曾生育一女，亦輕度低智。孕17+6周于本院產(chǎn)前診斷中心行羊水穿刺，胎兒染色體核型分析結(jié)果為47,XY,﹢8[2]/46,XY[12]。孕婦及其女兒外周血核型分析結(jié)果均正常(46,XX)。孕婦本人測(cè)序型芯片(CNV-seq)結(jié)果提示19q13.32q13.33(47980001-49020000)×1,缺失片段大小為1.04Mb。孕23周行臍血穿刺，臍血染色體核型分析未見(jiàn)8號(hào)三體嵌合，胎兒染色體芯片提示19q13.32q13.33(47980001-49020000)×1(遺傳于孕母)，胎兒畸形篩查及心臟超聲均未見(jiàn)明顯異常。孕26+1周發(fā)生胎膜早破，外院分娩一男嬰，家屬訴表型無(wú)異常。孕婦及家屬放棄救治，新生兒2d后死亡。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 純合型8號(hào)三體

在活產(chǎn)嬰兒中，染色體異常的發(fā)生率約為0.7%[3]，多為染色體數(shù)目異常，其中最常見(jiàn)的是唐氏綜合征(21三體)、Edward綜合征(18三體)、Patau綜合征(13三體)及Turner綜合征(45,X)[4]。8號(hào)三體屬于罕見(jiàn)的染色體數(shù)目異常，純合型8號(hào)三體更是罕見(jiàn)，由于在存活個(gè)體中出現(xiàn)率過(guò)低，至今尚無(wú)其發(fā)生率的報(bào)道。我國(guó)廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李佩瓊等[5]報(bào)道過(guò)1例純合型婦女，無(wú)明顯異常表型，僅因3次不明原因流產(chǎn)就診?；颊咄庵苎旧w核型分析及基因芯片結(jié)果均提示純合型8號(hào)三體，推測(cè)可能與早期受精卵有絲分裂異常或者父母一方生殖細(xì)胞第二次減數(shù)分裂異常有關(guān)。

2.2 嵌合型8號(hào)三體

臨床可見(jiàn)的8號(hào)三體多數(shù)為嵌合型，其發(fā)生率在活產(chǎn)嬰兒中約為1:25 000～50 000[6-7]，多見(jiàn)于男性[8-9]。嵌合型的臨床表現(xiàn)差異較大，常見(jiàn)的畸形包括特殊面容(如前額隆起、鼻孔朝天、鼻根寬、耳位低、眼距寬、眼瞼下垂等)、智力及發(fā)育遲緩(如輕、中、重度低智，可出現(xiàn)癲癇，或伴發(fā)不同程度的體格發(fā)育遲緩)、心臟發(fā)育異常(如先天性心臟病)、泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常(如腎臟發(fā)育不良、尿道下裂或隱睪)、顏面部畸形(如唇腭裂)、骨骼及四肢發(fā)育異常(如脊椎發(fā)育異常、肩窄、肘后旋受限、髕骨缺失、手指及腳趾畸形，可伴肌張力減退)等[10]。

2.3 嵌合型8號(hào)三體的產(chǎn)前診斷及預(yù)后

目前報(bào)道的嵌合型8號(hào)三體多數(shù)為兒童或成人病例，產(chǎn)前診斷病例較少見(jiàn)。經(jīng)過(guò)pubmed檢索，得到31例嵌合型的產(chǎn)前診斷數(shù)據(jù)(包括本文3例)，其妊娠結(jié)局：早期流產(chǎn)14例，其中表型無(wú)異常8例[11-12]，異常5例[12,13-16]，未知1例[17](表1)；足月分娩16例，其中表型無(wú)異常10例[12,18-23]，異常6例[16,24-27](表2)；晚期流產(chǎn)1例(病例3)，孕26周胎膜早破，早產(chǎn)兒死亡，表型無(wú)明顯異常。

2.4 嵌合型8號(hào)三體的臨床表型、處理措施及預(yù)后

2.4.1臨床表型出生后表型異常的病例中，有3例在染色體核型分析中未發(fā)現(xiàn)嵌合情況(絨毛或羊水染色體8號(hào)三體嵌合比例為0)[16,24,26]，但孕期超聲提示了胎兒結(jié)構(gòu)異常，如胼胝體缺失、腎積水、肢體發(fā)育異常等，出生后新生兒外周血或皮膚組織中發(fā)現(xiàn)不同程度的8號(hào)三體嵌合。出生后表型無(wú)異常的病例中，胎兒染色體核型8號(hào)三體的嵌合比例從0～12%不等。絨毛或羊水染色體中8號(hào)三體嵌合比例與胎兒表型是否存在相關(guān)性，目前仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)。

表1 產(chǎn)前診斷嵌合型8號(hào)三體流產(chǎn)病例

表2 產(chǎn)前診斷嵌合型8號(hào)三體新生兒病例

2.4.2處理措施如在絨毛染色體核型分析中發(fā)現(xiàn)8號(hào)三體的嵌合，強(qiáng)烈建議進(jìn)行羊水穿刺證實(shí)。約有2%早孕期絨毛染色體核型分析可能會(huì)出現(xiàn)限制性胎盤(pán)鑲嵌體(CPM)，即胎兒染色體核型(通過(guò)羊水染色體檢測(cè)得知)與絨毛染色體核型不一致[28]。這種情況提示胎盤(pán)中存在異常細(xì)胞系，但可能只局限于胎盤(pán)，胎兒的染色體核型可能是正常的。Hahnemann等[29]在一項(xiàng)大樣本人絨毛染色體核型研究中，共進(jìn)行了92246 例早孕期絨毛活檢，發(fā)現(xiàn)11例8號(hào)三體嵌合病例，但僅有1例在羊水穿刺中證實(shí)胎兒確為8號(hào)三體嵌合。Grati等[30]對(duì)15109例絨毛染色體核型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)絨毛染色體提示8號(hào)三體嵌合的5例中無(wú)一例是真正的8號(hào)三體嵌合。本文表2中，2例胎兒絨毛染色體8號(hào)三體嵌合(嵌合比例分別為81%和61.6%)，但進(jìn)一步羊水穿刺提示胎兒染色體無(wú)嵌合情況存在。故絨毛染色體核型出現(xiàn)8號(hào)三體嵌合時(shí)，由于限制性胎盤(pán)鑲嵌體的存在，其假陽(yáng)性率較高，需要進(jìn)一步羊水或臍血穿刺驗(yàn)證胎兒的染色體核型。

2.4.3胎兒預(yù)后雖然8號(hào)三體的嵌合比例與臨床表型嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性，但通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于出生后表型異常病例而言，出生后表型正常的胎兒其臍血染色體或出生后外周血染色體核型提示8號(hào)三體嵌合的比例較低。這類(lèi)孕婦在第一次絨毛或羊水穿刺得到8號(hào)三體嵌合結(jié)果后，多數(shù)會(huì)選擇進(jìn)行第二次介入性穿刺(臍血穿刺)進(jìn)行胎兒染色體核型驗(yàn)證，或者在出生后采集新生兒外周血或皮膚組織再次進(jìn)行染色體核型分析。在表2中，出生后表型無(wú)異常的病例第二次染色體核型驗(yàn)證8號(hào)三體嵌合比例為0～5%[12,18-23]。而出生后表型異常的病例中第二次染色體核型驗(yàn)證8號(hào)三體嵌合比例高達(dá)25%～57%[17,24-27]。故認(rèn)為臍血或出生后外周血染色體核型驗(yàn)證顯示8號(hào)三體嵌合比例較高時(shí)，提示胎兒或新生兒預(yù)后不良的可能性大。

2.5 孕期甲胎蛋白(AFP)與8號(hào)三體嵌合

孕婦血清AFP主要用來(lái)篩查開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷。表2中3例AFP升高病例中2例出現(xiàn)胼胝體缺失，1例出現(xiàn)腦室增寬，均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常表現(xiàn)，提示孕婦血清AFP升高可能與8號(hào)三體嵌合有關(guān)。Miller等[31]報(bào)道了1例8號(hào)三體嵌合病例，其母孕期血清AFP濃度高達(dá)13.89 MoM，胎兒同時(shí)表現(xiàn)出第三腦室增寬及腎盂分離。8號(hào)三體嵌合伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常幾率也較高，胼胝體缺失及腦室增寬最為常見(jiàn)。故如果孕期出現(xiàn)AFP升高，同時(shí)出現(xiàn)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，應(yīng)考慮是否存在8號(hào)三體嵌合的存在。

綜上所述，8號(hào)三體嵌合在產(chǎn)前診斷中并不常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)多樣化，給產(chǎn)前診斷咨詢(xún)和預(yù)后判斷帶來(lái)較大困擾。當(dāng)孕婦血清學(xué)篩查提示AFP升高，同時(shí)合并胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常時(shí)，應(yīng)考慮到8號(hào)三體嵌合的可能；當(dāng)?shù)谝淮谓槿胄援a(chǎn)前診斷，尤其是絨毛穿刺提示胎兒染色體為8號(hào)三體嵌合時(shí)，應(yīng)考慮再次羊水或臍血穿刺以排除胎盤(pán)鑲嵌體的存在。臍血染色體或出生后外周血染色體核型無(wú)嵌合或嵌合比例低，提示胎兒預(yù)后良好的可能性大。