鄒玲玲，戴 武，葉 軍，曹永紅，章 容，張?zhí)K皖，汪運(yùn)生

(合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230001)

糖尿病酮癥(diabetic ketosis，DK)和糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥[1]。以酮癥或酮癥酸中毒起病以往被認(rèn)為是1型糖尿病的重要臨床特征，但近年來以自發(fā)性酮癥起病的一類特殊類型的糖尿病患者越來越多地被廣大臨床醫(yī)師和糖尿病患者所重視，此類患者具有典型的高血糖癥狀，起病時(shí)即表現(xiàn)為DK或DKA，但同時(shí)也具有體型肥胖、有糖尿病家族史，短期內(nèi)不依賴胰島素等2型糖尿病的臨床特征[2-4]。該類疾病目前被命名為酮癥起病糖尿病。近年來，我國(guó)以酮癥起病的初診2型糖尿病病例越來越多，其臨床特點(diǎn)相對(duì)復(fù)雜，但是對(duì)于此類患者目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)資料，也缺乏對(duì)于這類兼具1型糖尿病和2型糖尿病特點(diǎn)的酮癥起病糖尿病患者的深入研究[5]。本研究通過對(duì)比分析住院的胰島相關(guān)抗體陰性的酮癥起病糖尿病患者與普通初發(fā)2型糖尿病患者的臨床特征及胰島功能情況，以指導(dǎo)酮癥起病糖尿病患者的治療和預(yù)后判斷。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月至2017年 10月在合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新診斷的成人糖尿病患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，糖尿病“三多一少”癥狀少于6個(gè)月，無使用降糖藥物或其他影響糖脂代謝的藥物史；②血清中谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體及胰島細(xì)胞抗體均為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特殊類型糖尿病和妊娠糖尿?。虎诎l(fā)熱、感染、手術(shù)及創(chuàng)傷等應(yīng)激情況。根據(jù)有無酮癥將患者分為酮癥起病糖尿病組和非酮癥初發(fā)2型糖尿病組。正常體重酮癥組34例，患者尿酮(+)以上或明確診斷為酮癥酸中毒，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)<24 kg/m2，其中男27例、女7例，年齡22～67歲，平均(45.9±11.4)歲；超重酮癥組31例，患者尿酮(+)以上或明確診斷為酮癥酸中毒,BMI≥24 kg/m2,其中男24例、女7例，年齡16～55歲，平均(42.9±9.3)歲。同期非酮癥初發(fā)組88例，其中男45例、女43例，年齡26～69歲，平均(46.8±11.5)歲。三組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.969，P<0.05)。

1.2方法

1.2.1觀察指標(biāo) 入院后次日清晨空腹抽取靜脈血采用己糖激酶法(貝克曼DXC800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀)測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)，采用高效液相色譜法(ADAMSTMAIC全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀)測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，采用氧化酶法(貝克曼DXC800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀)測(cè)定三酰甘油(triacylglycerols，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(試劑盒來自德國(guó)MEDIPAN公司)GAD-Ab、ICA以及IAA。所有患者均由合肥市第二人民醫(yī)院超聲室?？漆t(yī)師行空腹彩色多普勒超聲檢查明確是否合并脂肪肝。

1.2.2胰島功能評(píng)估 所有患者均予以胰島素強(qiáng)化降糖治療，以空腹血糖<7.0 mmol/L、2 h PBG<10 mmol/L為血糖控制目標(biāo)，待尿酮體轉(zhuǎn)陰或酮癥酸中毒完全糾正且血糖控制達(dá)標(biāo)后行饅頭餐試驗(yàn)，測(cè)定0 h、2 h血漿葡萄糖，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)及餐后2 h C肽(C肽-2 h)(ARCHITECT i2000SR免疫發(fā)光檢測(cè)儀)水平，采用改良后穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR=1.5+FPG×FCP/2800)和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島β細(xì)胞功能指數(shù)[HOMA-β=FCP×0.27/(FPG-3.5)]，F(xiàn)CP單位為pmol/L[7]。

2 結(jié) 果

2.1三組FPG、2 h PBG以及HbA1c的比較 三組患者FPG、2 h PBG以及HbA1c比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 其中正常體重酮癥組和超重酮癥組患者的FPG和HbA1c均高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重酮癥組與超重酮癥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)

意義(P>0.05)。正常體重酮癥組患者2 h PBG的水平高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組低于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表1。

表1 三組糖尿病患者FPG、2 h PBG及HbA1c水平的比較

FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05

2.2三組患者血脂水平及脂肪肝發(fā)生情況的比較 三組患者TG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中超重酮癥組TG水平高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)；三組患者TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者的脂肪肝發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，超重酮癥組脂肪肝的發(fā)生率高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重體重組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表2。

表2 三組糖尿病患者血脂及脂肪肝患病率比較

TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05；c為χ2值，余為F值

2.3三組患者胰島功能的比較 三組患者的FCP、C肽-2 h、HOMA-β比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中正常體重酮癥組顯著低于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)；三組患者HOMA-IR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，正常體重酮癥組顯著低于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組HOMA-IR高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表3。

表3 三組糖尿病患者胰島功能的比較 [M(P25,P75)]

FCP：空腹C肽；C肽-2 h：餐后2 h C肽；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05

3 討 論

20世紀(jì)60年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分糖尿病患者的臨床表現(xiàn)與1型和2型糖尿病有所不同，起病時(shí)即表現(xiàn)為DK甚至DKA，胰島相關(guān)抗體陰性，病初需依賴胰島素治療，但隨著疾病的好轉(zhuǎn)依賴性可緩解[8]。國(guó)外有研究報(bào)道，在美國(guó)黑人中以酮癥酸中毒起病的糖尿病超過一半是2型糖尿病[9]。Sobngwi等[10]首次提出“酮癥起病糖尿病”。以往認(rèn)為這一特殊類型的糖尿病患者僅見于非裔種族，但后來陸續(xù)有報(bào)道顯示包括亞裔在內(nèi)的多個(gè)種族中均有類似患者。此類患者具有以下特點(diǎn)：①男性患者多見；②60%～80%的患者有糖尿病家族史；③人類淋巴細(xì)胞抗原基因檢測(cè)大多未發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的易感基因；④DK或DKA糾正后一段時(shí)間內(nèi)可不依賴胰島素治療，通過控制食及改善生活方式或口服降糖藥物就可維持血糖在目標(biāo)范圍[11-13]。

本研究中，酮癥起病糖尿病組患者男性明顯多于女性，以往的研究也顯示，DK和DKA患者中男女比例有所不同，男女比為1.2∶1～6∶1[1，14]，導(dǎo)致性別不均衡的原因目前尚不十分清楚，男女之間不同的飲食習(xí)慣和生活方式可能是導(dǎo)致這種差異的原因之一。此外，男性患者特別是中青年男性對(duì)發(fā)病初期身體不適癥狀的重視程度不如女性，往往不能及時(shí)就診，導(dǎo)致出現(xiàn)DK甚至DKA[15]。近年來有研究認(rèn)為，體脂含量、脂肪分布差異及性激素水平也可能是導(dǎo)致男女患病率差異的原因[12]。

有研究指出，酮癥起病糖尿病患者在起病時(shí)胰腺分泌功能嚴(yán)重受損，但解除高糖毒性后胰島β細(xì)胞的分泌能力恢復(fù)[16]。另外有學(xué)者提出，易感個(gè)體從正常糖耐量進(jìn)展為糖尿病的過程中，脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷可能至關(guān)重要[17]。本研究中正常體重和超重酮癥組的FPG、TG水平較非酮癥初發(fā)組高，TG的升高反映體內(nèi)非酯化脂肪酸水平的升高，而非酯化脂肪酸升高可導(dǎo)致肝細(xì)胞中胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性下降，引發(fā)肝胰島素抵抗，抑制葡萄糖在肝臟的利用；另外，非酯化脂肪酸水平的升高也會(huì)引起其在外周肌肉的氧化增加，葡萄糖脂肪酸循環(huán)作用又減少了葡萄糖在外周組織的攝取和利用，形成外周胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)研究表明，酮癥起病糖尿病患者體內(nèi)胰島素的生理作用明顯低于具有相似循環(huán)胰島素水平的普通2型糖尿病患者[18-19]。

除高糖、高脂毒性抑制胰島β細(xì)胞的分泌、導(dǎo)致胰島素分泌減少外，此類患者可能還存在胰島素拮抗激素(如胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等)的分泌增多。既往有學(xué)者針對(duì)DKA提出了“雙激素”病的概念[20]，認(rèn)為DKA的發(fā)生基于以下兩方面原因：①持續(xù)的高血糖抑制了胰島素的分泌，導(dǎo)致胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足；②升糖激素分泌過多，且過多的升糖激素并不被高血糖抑制，從而導(dǎo)致血糖水平持續(xù)升高，最終出現(xiàn)DKA。本研究結(jié)果顯示超重酮癥組脂肪肝的發(fā)病率較非酮癥初發(fā)組明顯升高。酮體生成的主要部位是肝臟，肝臟內(nèi)臟脂肪的異位沉積會(huì)導(dǎo)致酮體增加。因此，不排除脂肪異位沉積或肝臟脂肪變性是此類糖尿病患者自發(fā)性酮癥的誘因之一。與超重酮癥組不同，正常體重酮癥組的胰島功能較非酮癥初發(fā)組患者差，因此懷疑發(fā)生DK或DKA與患者胰島功能差、胰島素缺乏有關(guān)，這點(diǎn)與1型糖尿病患者類似。對(duì)于這類患者的分型、病情轉(zhuǎn)歸尚需長(zhǎng)期隨訪觀察，了解胰島功能的變化情況，從而確定以后長(zhǎng)期的降糖方案。

根據(jù)臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于超重或肥胖的酮癥起病糖尿病患者，其胰島β細(xì)胞的損傷較輕，但胰島素抵抗明顯。經(jīng)胰島素強(qiáng)化降糖治療解除高糖毒性，并配合飲食運(yùn)動(dòng)等緩解高脂毒性及改善脂肪肝后這類患者的治療可不依賴胰島素。BMI可能是一項(xiàng)直觀、簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)酮癥起病糖尿病患者胰島功能及協(xié)助分型的指標(biāo)。當(dāng)然，尚需對(duì)此類患者的病程發(fā)展和預(yù)后長(zhǎng)期隨訪，探討如何準(zhǔn)確評(píng)估酮癥傾向的初發(fā)糖尿病患者β細(xì)胞功能和分型，制訂合理治療方案，保證這類患者長(zhǎng)期獲益。