王英磊，陳鑫，常雙強(qiáng)，李想，劉學(xué)國(guó)，張群安

(1. 南陽(yáng)理工學(xué)院 生物與化學(xué)工程學(xué)院，河南 南陽(yáng) 473004；2. 河南省工業(yè)微生物資源與發(fā)酵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 南陽(yáng) 473004)

阿司匹林又名乙酰水楊酸，于1853年首次被合成，在1899年開始藥用，是水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表性藥物。近年來，作為“老藥新用”的典型代表，在預(yù)防和治療心腦血管系統(tǒng)疾病、抑制艾滋病病毒繁殖、防癌、抗癌等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用[1-2]。傳統(tǒng)合成阿司匹林的方法是以水楊酸和乙酸酐作原料、濃硫酸作催化劑，經(jīng)O-?；磻?yīng)而制得。盡管該工藝較為成熟，但是存在副反應(yīng)多、收率低、廢酸排放污染環(huán)境、產(chǎn)品色澤差等缺點(diǎn)。因此，尋找制備阿司匹林的新型綠色、高效催化劑一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

離子液體作為一種新型“綠色”功能材料，廣泛應(yīng)用于合成化學(xué)、催化化學(xué)、材料化學(xué)、能源化學(xué)等領(lǐng)域，已有文獻(xiàn)報(bào)道將其應(yīng)用于阿司匹林的合成[3-4]。然而，多數(shù)離子液體存在毒性較大和降解困難等問題，同時(shí)其制備過程復(fù)雜、純化困難、成本昂貴等缺陷，制約了其在工業(yè)生產(chǎn)中的大規(guī)模應(yīng)用[5-7]。針對(duì)傳統(tǒng)離子液體的這些弊端，人們開發(fā)了一種更為綠色的膽堿類低共熔溶劑[8-11]，它具有安全低毒、可生物降解、制備簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在有機(jī)合成領(lǐng)域的應(yīng)用正在逐漸擴(kuò)大，如β-吲哚衍生物[12]、螺環(huán)吲哚衍生物[13]、2,3,4-三取代1H-吡咯衍生物[14]、1,3,4-噻二唑衍生物[15]、2-氨基噻吩衍生物[16]等的綠色合成。

基于低共熔溶劑的優(yōu)點(diǎn)和阿司匹林的重要性，筆者采用氯化膽堿-尿素作為反應(yīng)介質(zhì)和催化劑，通過水楊酸和乙酸酐的酰化反應(yīng)來制備阿司匹林，其合成路線如下所示。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑與儀器

氯化膽堿、尿素、水楊酸、乙酸酐、無水乙醇、鹽酸，均為分析純，購(gòu)自上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SGWX-4B顯微熔點(diǎn)儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司；Avance Ⅱ 500 MHz核磁共振分析儀，德國(guó)Bruker公司。

1.2 低共熔溶劑氯化膽堿-尿素的合成

將氯化膽堿(14.0 g, 0.1 mol)和尿素(12.0 g, 0.2 mol)加入100 mL單口燒瓶中，在80 ℃磁力攪拌反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，真空干燥，即可得無色透明的低共熔溶劑氯化膽堿-尿素，收率為100%。

1.3 阿司匹林的制備

將水楊酸(2.76 g, 0.02 mol)、乙酸酐(5.10 g, 0.05 mol)和低共熔溶劑氯化膽堿-尿素(1.5 g)加入100 mL單口燒瓶中，80 ℃磁力攪拌反應(yīng)40 min。反應(yīng)完成后，待反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入蒸餾水并置于冰水浴中冷卻，直至白色結(jié)晶完全析出，抽濾，可得粗產(chǎn)物；母液中的低共熔溶劑經(jīng)減壓蒸餾除水后可重復(fù)使用；將粗產(chǎn)物溶于飽和碳酸氫鈉溶液，充分?jǐn)嚢璨⒊闉V，向?yàn)V液中加入稀鹽酸中和，冰水浴冷卻并抽濾，再用乙醇-水混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，即得白色結(jié)晶的阿司匹林純品(3.39 g)，收率為94%。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

在水楊酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶劑氯化膽堿-尿素1.5 g、反應(yīng)時(shí)間40 min的條件下，考察反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林合成的影響，結(jié)果如圖1所示。由圖1可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，阿司匹林的產(chǎn)率呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì)。其原因可能是溫度過低，催化劑的活性沒有得到充分發(fā)揮；而溫度過高，副反應(yīng)增多，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物收率降低。因而，選擇80 ℃為較佳反應(yīng)溫度。

圖1 反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

2.2 水楊酸與乙酸酐摩爾比對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

在水楊酸2.76 g(0.02 mol)、低共熔溶劑氯化膽堿-尿素1.5 g、反應(yīng)時(shí)間40 min、反應(yīng)溫度80 ℃的條件下，分別加入不同物質(zhì)的量的乙酸酐，考察原料配比對(duì)阿司匹林合成的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 水楊酸與乙酸酐摩爾比對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

由圖2可知，隨著水楊酸與乙酸酐摩爾比的增大，阿司匹林的產(chǎn)率逐漸提高；但當(dāng)酸酐摩爾比超過1∶2.5時(shí)，收率有所下降。其原因是增加乙酸酐的用量有助于促進(jìn)反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行，然而用量過大則會(huì)稀釋催化劑的濃度，造成反應(yīng)速率減慢和產(chǎn)物收率降低。故而，水楊酸與乙酸酐的較佳摩爾比為1∶2.5。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

在水楊酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶劑氯化膽堿-尿素1.5 g、反應(yīng)溫度80 ℃的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林合成的影響，結(jié)果如圖3所示。由圖3可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，阿司匹林的產(chǎn)率相應(yīng)增加；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為40 min時(shí)，產(chǎn)率達(dá)最高值。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品收率開始下降，其原因可能是時(shí)間過長(zhǎng)，副產(chǎn)物增多所致。所以，較佳反應(yīng)時(shí)間為40 min。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

2.4 低共熔溶劑氯化膽堿-尿素用量對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

在水楊酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、反應(yīng)溫度80 ℃、反應(yīng)時(shí)間40 min的條件下，考察低共熔溶劑氯化膽堿-尿素用量對(duì)阿司匹林合成的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4 氯化膽堿-尿素用量對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響

由圖4可知，隨著氯化膽堿-尿素用量的增加，阿司匹林的產(chǎn)率逐漸升高并趨于穩(wěn)定。因此，從經(jīng)濟(jì)成本角度考慮，選擇氯化膽堿-尿素的較佳用量為1.5 g(相當(dāng)于水楊酸與乙酸酐總質(zhì)量的20%)。

2.5 低共熔溶劑氯化膽堿-尿素的重復(fù)使用性

在水楊酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶劑氯化膽堿-尿素1.5 g、反應(yīng)溫度80 ℃、反應(yīng)時(shí)間40 min的條件下，考察氯化膽堿-尿素的循環(huán)使用性能，結(jié)果如表1所示。反應(yīng)完成后，將含有低共熔溶劑的母液，減壓蒸餾除水，即可用于下一次實(shí)驗(yàn)。由表1可知，氯化膽堿-尿素重復(fù)使用5次，阿司匹林的收率由94%降至87%，這可能是由于低共熔溶劑在回收使用時(shí)略有損失所致。

表1 氯化膽堿-尿素重復(fù)使用次數(shù)對(duì)阿司匹林 產(chǎn)率的影響

2.6 阿司匹林的表征

測(cè)定所合成阿司匹林的熔點(diǎn)為134～135 ℃，與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)值相符。進(jìn)一步測(cè)定所得產(chǎn)物的核磁共振氫譜和碳譜，分別如圖5和圖6所示。

圖5 產(chǎn)物阿司匹林的1H NMR譜

圖6 產(chǎn)物阿司匹林的13C NMR譜

1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)，δ: 13.11 (s, 1H, COOH), 7.94 (d,J= 7.8 Hz, 1H, Ph-H), 7.63 (d,J=7.9 Hz, 1H, Ph-H), 7.37 (t,J=7.5 Hz, 1H, Ph-H), 7.19 (d,J=8.0 Hz, 1H, Ph—H), 2.24 (s, 3H, CH3)；13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)，δ: 169.60 (Ph—OCO), 166.04 (Ph—COOH), 150.60 (Ph—C), 134.18 (Ph—C), 131.79 (Ph—C), 126.46 (Ph—C), 124.47 (Ph—C), 124.18 (Ph—C), 21.24 (—CH3)。根據(jù)圖5和圖6可知，所合成阿司匹林與其理論結(jié)構(gòu)一致。

2.7 低共熔溶劑氯化膽堿-尿素催化合成阿司匹林的反應(yīng)機(jī)理

氯化膽堿和尿素通過氫鍵作用構(gòu)成低共熔溶劑，其中尿素的氫鍵和堿性是影響反應(yīng)活性的主要因素。低共熔溶劑氯化膽堿-尿素催化合成阿司匹林可能的反應(yīng)機(jī)理如圖7所示。

圖7 低共熔溶劑氯化膽堿-尿素催化合成 阿司匹林的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié) 論

在反應(yīng)溫度80 ℃、酸酐摩爾比1∶2.5、反應(yīng)時(shí)間40 min、氯化膽堿-尿素用量1.5 g時(shí)，阿司匹林的收率可達(dá)94%。低共熔溶劑氯化膽堿-尿素的原料價(jià)廉易得、制備方法簡(jiǎn)便、低毒且易生物降解，對(duì)環(huán)境友好并能循環(huán)利用，是一種安全、有效的反應(yīng)介質(zhì)和催化劑，符合綠色化工和清潔生產(chǎn)的發(fā)展要求，有良好的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和環(huán)境效益，為阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)的綠色化提供一種新思路。