王思箭 單翠紅 肖 彤 項(xiàng)允成 莊雪梅

腦脊液循環(huán)障礙、腦脊液吸收障礙、腦脊液分泌過(guò)多等原因均可造成蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內(nèi)的腦脊液異常積聚，形成腦積水。分流手術(shù)是改善患者腦積水癥狀的有效治療措施，而感染是分流手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]。臨床藥師在藥物的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）運(yùn)用方面具有優(yōu)勢(shì)，本研究就1例顱內(nèi)感染患者的抗感染用藥的PK/PD與藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 患者基本情況

患者，男性，74歲，2015-08-08日突發(fā)高熱，最高達(dá) 39.8℃，次日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予降壓、抗炎、退熱等對(duì)癥處理后體溫降至 38.8℃，當(dāng)日晚上 9:00患者出現(xiàn)意識(shí)障礙后轉(zhuǎn)入我院，門診以“腦積水”收入院，既往腦外傷病史20年。入院診斷為：腦積水；腦膿腫？低鈉血癥；低鉀血癥；鼻竇炎。

2 診療與轉(zhuǎn)歸

患者于2015年-08-10日行腦室穿刺引流術(shù)，術(shù)后因出現(xiàn)低氧血癥轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）。入住ICU第1天（2015-08-10），查體：體溫（T）38.2℃，血壓（BP）140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率（HR）135次/min，呼吸（R）35次/min，體重70 kg，身高170 cm。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）15.49×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（GR）86.11%。腦脊液（CSF）常規(guī)：外觀呈橘黃色略微渾濁，潘氏試驗(yàn)（++），細(xì)胞總數(shù)為 8370/μl，腦脊液白細(xì)胞（CSF-WBC）170/μl，多核細(xì)胞 88.2%，單核細(xì)胞11.8%。CSF生化：腦脊液蛋白（CSF-Pro）370 mg/dL，腦脊液氯（CSF-Cl）115.6 mmol/L，腦脊液葡萄糖（CSF-Glu）1.7 mmol/L。血?dú)夥治觯簆H為7.48，氧分壓（PO2）66 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2）30 mmHg，鉀（K）3.0 mmol/L、鈉（Na）139 mmol/L，剩余堿（BE）0.3 mmol/L。臨床藥師給予醫(yī)師建議：患者入院前存在高熱，入院后昏迷，CSF常規(guī)及生化提示患者可能存在顱內(nèi)感染，靜脈滴注萬(wàn)古霉素每次1 g，每天2次；美羅培南每次2 g，每天3次。

入住ICU第3天，患者T 38.6℃，BP 143/100 mmHg，HR 101次/min，R 20次/min，WBC 12.25×109/L，GR 89.74%，尿素氮（BUN）13.3 mmol/L，肌酐（Cre）121.4 μmol/L，降鈣素原（PCT）4.21 ng/ml，CSF 外觀呈桔紅色略微渾濁，腦脊液潘氏試驗(yàn)（+++），CSF細(xì)胞總數(shù)為 59141/μl，CSF-WBC 17041/μl，CSF-Pro 194.25 mg/dL，CSF-Cl 132 mmol/L，CSF-Glu 0.74 mmol/L。臨床藥師給予醫(yī)師建議：檢查結(jié)果表示顱內(nèi)感染加重，腎功能不全，建議將治療方案調(diào)整為利奈唑胺每次600 mg，每天2次，靜脈滴注聯(lián)合美羅培南每次2 g，每天3次，給藥方式調(diào)整為微量泵泵入，延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h。

入住ICU第8天，患者血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，CSF培養(yǎng)為米勒鏈球菌，利奈唑胺及美羅培南對(duì)該細(xì)菌敏感，抗感染治療方案同前。入住ICU第11天，患者T 37.2℃，BP 140/80 mmHg，HR 76次/min，R 19次/min，WBC 12.23×109/L，GR 89.74%，BUN 11.3 mmol/L，Cre 91.4 μmol/L，CSF-WBC 11961/μl，CSF-Pro 181.77 mg/dL，CSF-Cl 112 mmol/L，CSF-Glμ 0.81 mmol/L?；颊吒黜?xiàng)生命體征平穩(wěn)，體溫、血象及腦脊液檢查較前有所好轉(zhuǎn)，繼續(xù)目前抗感染治療。

入住ICU第22天，患者T 36.8℃，HR 90次/min，BP 140/78 mmHg，WBC 5.38×109/L，GR 75.51%，BUN 9.7 mmol/L，Cre 57.6 μmol/L，CSF培養(yǎng)仍為米勒鏈球菌，臨床藥師同醫(yī)師協(xié)商將抗感染治療方案降階梯調(diào)整為青霉素鈉480萬(wàn)單位，每天3次，靜脈滴注。

入住ICU第38天，CSF培養(yǎng)示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。入住ICU第46天，患者神志清醒，體溫及血象正常，復(fù)查CSF培養(yǎng)示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，停用青霉素鈉，轉(zhuǎn)至康復(fù)病房。

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始抗感染藥物分析

顱內(nèi)感染是臨床上較棘手的疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，引起顱內(nèi)感染的主要細(xì)菌是革蘭陽(yáng)性菌，其中以金黃色葡萄球菌最多見(jiàn)，其次為凝固酶陰性葡萄球菌，另外還有大腸桿菌、肺炎桿菌以及綠膿桿菌等，如果治療不及時(shí)，病死率極高[2-3]?！禘FNS成年和兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎診治指南》[4]建議對(duì)于懷疑細(xì)菌性腦膜炎的患者盡量在 3 h內(nèi)開(kāi)始抗感染治療，抗菌藥物首選三代頭孢及萬(wàn)古霉素。2015版抗菌藥物臨床用藥指導(dǎo)原則指出對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫選用易透過(guò)血腦屏障的抗菌藥物，根據(jù)抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)制訂給藥方案。

萬(wàn)古霉素是一種具有一定抗生素后效應(yīng)（PAE）的時(shí)間依賴性抗菌藥物，蛋白結(jié)合率（PB）為30%～60%，能滲透進(jìn)入腦脊液，對(duì)于重癥感染及低蛋白血癥患者可給予負(fù)荷劑量20～30 mg/kg[5]。萬(wàn)古霉素的血漿消除半衰期約為12.99 h，結(jié)合患者年齡、體重，萬(wàn)古霉素的用法用量為每次1 g，每天2次，靜脈滴注。美羅培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均具有抗菌活性，血漿 PB＜10%，每日的安全劑量為6 g，對(duì)于Cre清除率大于每分鐘50 ml患者無(wú)需調(diào)整劑量，參照美羅培南的藥品說(shuō)明書(shū)用于治療腦膜炎的用法用量為每次2 g，每天3次，靜脈滴注。

3.2 萬(wàn)古霉素調(diào)整為利奈唑胺及美羅培南用藥方式調(diào)整

入住ICU第3天，患者Cre清除率降為每分鐘46.7 ml，示腎功能不全，而萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎消除，90%萬(wàn)古霉素在給藥后24 h從尿中排出，使用萬(wàn)古霉素可發(fā)生急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎等不良反應(yīng)[6]。利奈唑胺是一種新型惡唑烷酮類廣譜抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物，其代謝產(chǎn)物為氨基乙酯酸代謝物和羥酰甘氨酸代謝物，通過(guò)尿液、糞便途徑排泄，對(duì)肝、腎功能無(wú)明顯影響，對(duì)于年齡≥65歲、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者無(wú)須調(diào)整劑量[7]。因此，抗感染治療方案由萬(wàn)古霉素調(diào)整為利奈唑胺。

依據(jù)藥物的PK/PD特性，延長(zhǎng)藥物輸注時(shí)間和增加藥物劑量是優(yōu)化 β-內(nèi)酰胺類抗生素治療的重要措施，美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗生素，有專家共識(shí)[8]指出，靜脈持續(xù)注射美羅培南可在血液及腦脊液中維持更長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度，增強(qiáng)抗菌療效。臨床藥師建議將美羅培南的給藥方式調(diào)整為微量泵泵入，延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h，并且考慮患者Cre清除率下降，建議降低美羅培南的用藥劑量，醫(yī)師采納建議延長(zhǎng)美羅培南的輸注時(shí)間，考慮患者病情危重，未更改美羅培南的用藥劑量。

3.3 利奈唑胺聯(lián)合美羅培南更改為青霉素鈉治療米勒鏈球菌

入住ICU第11天，患者體溫恢復(fù)正常；第22天，患者生命體征平穩(wěn)，WBC、GR恢復(fù)正常，并且在恢復(fù)正常的11 d內(nèi)未出現(xiàn)體溫升高，指示顱內(nèi)感染明顯好轉(zhuǎn)。CSF培養(yǎng)為米勒鏈球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素和青霉素均敏感，考慮利奈唑胺聯(lián)合美羅培南用藥超過(guò)20 d，患者病情基本得到控制，繼續(xù)給予特殊使用級(jí)抗菌藥物容易導(dǎo)致多重耐藥菌產(chǎn)生和增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)PK/PD青霉素可透過(guò)血腦屏障，并且對(duì)腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌引起的腦膜炎，首選青霉素，因此將抗感染方案降階梯調(diào)整為青霉素鈉。由于青霉素鈉為時(shí)間依賴性藥物，半衰期短，每天4次的給藥方式可更好地發(fā)揮抗感染作用，但臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)患者清醒且已停用鎮(zhèn)靜藥物，如果采用每天4次的給藥方式，最后一次給藥會(huì)影響患者睡眠，而每天3次的給藥方式可以同時(shí)保證患者的睡眠和藥物療效。醫(yī)師采納了藥師的建議，調(diào)整為青霉素鈉480萬(wàn)單位，每天3次，靜脈滴注。入住ICU第38天，CSF培養(yǎng)示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，入住ICU第46天，停用青霉素鈉。

3.4 藥物的相互作用

顱腦手術(shù)后患者易發(fā)生癲癇，臨床可預(yù)防性或治療性應(yīng)用丙戊酸鈉，而美羅培南可抑制丙戊酸鈉的吸收，使丙戊酸向紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，抑制葡萄糖醛丙戊酸分解為游離性丙戊酸，24～48 h內(nèi)可降低丙戊酸鈉血藥濃度60%～100%，從而引發(fā)驚厥[9]。本例患者因顱內(nèi)感染需要使用美羅培南抗感染治療，藥師提示要盡量避免美羅培南與丙戊酸鈉聯(lián)合使用，因?yàn)閮煞N藥物的相互作用是不能通過(guò)改變丙戊酸鈉的劑量而緩解的，建議將本例患者的抗癲癇藥物改為卡馬西平或苯妥英鈉等藥物代替，醫(yī)師表示接受藥師的建議，在臨床治療中避免美羅培南和丙戊酸鈉聯(lián)合使用。

4 總結(jié)

隨著落實(shí)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的部署要求，藥學(xué)服務(wù)模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行?，?duì)藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量，尤其是臨床藥師參與臨床用藥提出了更高要求。臨床藥師通過(guò)參與顱內(nèi)感染患者的用藥分析和用藥監(jiān)護(hù)，根據(jù)PK/PD結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及時(shí)調(diào)整抗菌藥物方案，在抗菌藥物應(yīng)用中同時(shí)考慮與抗癲癇藥物的相互作用，可為患者提供個(gè)性化合理用藥指導(dǎo)。藥學(xué)服務(wù)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療活動(dòng)的重要內(nèi)容，是促進(jìn)合理用藥、提高醫(yī)療質(zhì)量、確保患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)，臨床藥師是提供藥學(xué)服務(wù)的重要醫(yī)務(wù)人員，需要不斷完善知識(shí)體系，提升自身技能，與醫(yī)、護(hù)形成新型治療團(tuán)隊(duì)，共同促進(jìn)臨床合理用藥和保護(hù)患者用藥安全。