劉源，夏強(qiáng)，張建軍，薛峰，夏雷，羅毅，邱必軍，封明軒，陳小松，韓龍志（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127）

希特林蛋白缺乏癥是由SLC25A13突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳病。希特林蛋白（citrin）是一種線粒體內(nèi)的鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體（calcium-stimulated aspartate/ glutamate carrier，AGC）蛋白，在尿素循環(huán)及其他代謝過程中發(fā)揮重要作用。希特林蛋白缺乏癥有3種臨床表型：citrin缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽汗淤積癥（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），成年發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥（adult onset type Ⅱ citrullinemia，CTLN2）以及介于兩者之間的citrin缺乏所致發(fā)育異常及血脂異常（failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency,FTTDCD）［1］。

NICCD患者通常在出生后1歲內(nèi)發(fā)病，臨床以肝內(nèi)膽汗淤積、肝功能及凝血功能異常、低血糖、脂肪肝和血氨基酸濃度異常為主要表現(xiàn)?；颊呓?jīng)過飲食治療和密切隨訪其臨床癥狀大部分可得以緩解，少數(shù)患者會發(fā)展為肝衰竭或者肝硬化，此時(shí)肝移植成為了唯一且有效的治療方案［2-3］。本文介紹1例NICCD患兒接受雜合子親體肝移植治療的病例。

1 資料與方法

1例8個(gè)月的患兒通過基因檢測及血清串聯(lián)質(zhì)譜分析結(jié)果診斷為NICCD。患兒生后1個(gè)月起出現(xiàn)反復(fù)黃疸伴高瓜氨酸血癥、高氨血癥和雙羧酸尿，予以合理治療后氨基酸代謝恢復(fù)正常，但肝功能持續(xù)惡化并發(fā)展為終末期肝病，在本院接受雜合子母親供肝的親體肝移植術(shù)。

2 結(jié) 果

患兒，男，2017年8月6日出生（孕37周）。患兒出生后1個(gè)月出現(xiàn)無明顯誘因的黃疸，伴有喂養(yǎng)困難，輕度肝酶升高，凝血功能異常，無陶土便，予以保肝退黃療效不佳。出生后2個(gè)月行基因檢測提示SLC25A13復(fù)合雜合子突變（c. 852_855del TATG，c.775C＞T），串聯(lián)質(zhì)譜分析提示血漿瓜氨酸（Cit 330.34 μmol/L）、精氨酸（Arg 111.7 μmol/L）、酪氨酸（Tyr 394.8 μmol/L）、甲硫氨酸（Met 107.1 μmol/L）和蘇氨酸（Thr 182.8 μmol/L）均明顯升高，尿液串聯(lián)質(zhì)譜提示雙羧酸尿，肝酶升高，肝內(nèi)膽汗淤積（圖1A）和高氨血癥（圖1B），診斷為NICCD型希特林蛋白缺乏癥。予以限制飲食（無乳糖），加強(qiáng)中鏈甘油三脂營養(yǎng)方案，補(bǔ)充脂溶性維生素及維生素K1，熊去氧膽酸退黃，苯巴比妥鈉預(yù)防高氨血癥等對癥處理，患兒接受治療2個(gè)月后復(fù)查提示血漿氨基酸基本恢復(fù)正常（Cit 29.1 μmol/L，Arg 24.2 μmol/L，Tyr 84.8 μmol/L，Met 61.8 μmol/L，Thr 91 μmol/L），雙羧酸尿癥消失，高血氨癥明顯改善（圖1B）。然而患兒黃疸持續(xù)升高（圖1A），伴有腹水、腹壁靜脈曲張等肝硬化失代償表現(xiàn)?；純撼錾?個(gè)月行腹腔鏡探查術(shù)提示存在膽道閉鎖。出生后8個(gè)月到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院就診擬行肝移植術(shù)。術(shù)前評估提示患兒存在肝硬化失代償合并脾亢，并伴有凝血功能異常（凝血酶原時(shí)間為22秒，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為1.99），Child-pugh C級，發(fā)育正常（身長67 cm，Z=-1.0，體重8.3 kg，Z=-1.3）?；純焊改富蛐蜋z查均為SLC25A13突變基因攜帶者，但無CTLN2表現(xiàn)，肝功能均正常。

圖1 患兒術(shù)前術(shù)后血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶變化（A）；患兒術(shù)前術(shù)后血氨變化（B）

患兒于2018年4月19日行同血型親體肝移植術(shù)，供體為患兒母親，切取左外葉作為供肝，質(zhì)量180 g（移植受體的體重比為1.7 %），手術(shù)順利，術(shù)后予以激素+他克莫司的二聯(lián)抗免疫排斥方案?；純盒g(shù)后第4 d從重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）轉(zhuǎn)入普通病房，術(shù)后第18 d出院。術(shù)后1周患兒肝功能及黃疸下降到正常水平（圖2），凝血功能恢復(fù)正常（凝血酶原時(shí)間為14 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為1.19），他克莫司血藥濃度維持在正常水平，并在此后的隨訪中維持穩(wěn)定。病肝病理提示膽道閉鎖樣表現(xiàn)，伴輕度脂肪肝。術(shù)后串聯(lián)質(zhì)譜分析提示血漿氨基酸濃度均恢復(fù)正常，患兒目前無飲食限制，生長發(fā)育正常（身長80 cm，Z=-1.0，體重 9.5 kg，Z=-0.5）?；純盒g(shù)后第6 d出現(xiàn)黏連性腸梗阻，予以禁食、胃腸減壓和腸胃營養(yǎng)等支持治療，腸梗阻緩解，隨訪至今無其他并發(fā)癥。供體術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后第5 d出院，并在隨訪期間無并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

希特林蛋白是主要存在于肝臟中的一種天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，其主要功能為將線粒體中的天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中與瓜氨酸合成為精氨琥珀酸。因此，希特林蛋白的功能異?？梢詫?dǎo)致尿素循環(huán)過程中精氨琥珀酸合成障礙，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)高瓜氨酸血癥和高氨血癥［4］。

圖2 患兒術(shù)前術(shù)后血清總膽紅素的變化

NICCD主要在患兒出生后幾個(gè)月內(nèi)發(fā)病，患兒出生時(shí)常伴隨低體重或者發(fā)育障礙，隨后出現(xiàn)肝內(nèi)膽汗淤積、肝大、彌漫性脂肪肝、肝功能異常、低蛋白血癥、凝血功能異常、溶血性貧血及低血糖血癥等表現(xiàn)。這類患兒通過適當(dāng)?shù)闹委?，如補(bǔ)充脂溶性維生素、限制乳糖攝入和加強(qiáng)中鏈甘油三酯飲食，絕大數(shù)患兒的臨床癥狀在1歲后會得以改善。部分患兒在10～20歲進(jìn)展為CTLN2［5-6］。少數(shù)患兒飲食治療效果不佳，甚至發(fā)展為肝硬化和肝衰竭［2］。本例患兒在出生后2個(gè)月確診為NICCD，予以適當(dāng)?shù)娘嬍持委煼桨?，患兒氨基酸代謝基本恢復(fù)正常，高瓜氨酸血癥及其他異常氨基酸代謝都得以控制，雙羧酸尿癥緩解，但是患兒黃疸持續(xù)增高，肝功能及凝血功能持續(xù)惡化，逐漸發(fā)展為終末期肝病，肝移植成為唯一有效的治療手段。肝移植術(shù)后患兒黃疸消失，肝功能及凝血功能均恢復(fù)正常并在隨訪期間保持穩(wěn)定，患兒術(shù)后無需特殊飲食控制，氨基酸代謝保持正常，患兒生活質(zhì)量得到了明顯提高。

由于NICCD是常染色隱性遺傳病，因此患兒的父母均為突變基因的攜帶者。由于通常正常人體僅需30%左右正?；钚缘南Ｌ亓值鞍准纯删S持正常的天冬氨酸代謝，因此大部分突變基因攜帶者無臨床表現(xiàn)［7-8］。本文病例中患兒父母均為SLC25A13突變基因攜帶者，但術(shù)前評估提示肝功能及氨基酸代謝均正常?；純耗赣H左外葉作為供肝移植到患兒體內(nèi)后，患兒黃疸及肝功能均恢復(fù)正常，術(shù)后開始正常飲食，其氨基酸代謝仍保持正常。因此，對于肝功能及氨基酸代謝正常的SLC25A13突變基因攜帶者可以作為親體肝移植供體，糾正NICCD受體原有的代謝異常。

NICCD患兒通常單獨(dú)發(fā)病，也可合并其他代謝性疾病。Tamamori等［3］報(bào)道NICCD合并酪氨酸血癥的患兒接受肝移植治療的療效。本例患兒術(shù)前行腹腔鏡探查提示膽道閉鎖，術(shù)后病肝病理再次確診NICCD合并膽道閉鎖的診斷。NICCD患兒本身容易在發(fā)病初期出現(xiàn)黃疸及肝功能異常，但是多經(jīng)過相應(yīng)的治療得以改善。本例患兒經(jīng)過恰當(dāng)?shù)膬?nèi)科治療后雖然氨基酸及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝恢復(fù)正常，但是黃疸及肝功能異常持續(xù)存在，并發(fā)展為終末期肝病。NICCD少數(shù)患兒經(jīng)過恰當(dāng)治療仍會發(fā)展為肝衰竭，但是既往未見NICCD合并膽道閉鎖的報(bào)道。對于經(jīng)過治療后肝功能持續(xù)惡化的NICCD患兒，需要考慮合并其他先天性或代謝性肝病，并予以相應(yīng)的治療。

總之，對于合并終末期肝病的NICCD患兒，肝移植可以有效的治療患兒的肝功能異常及既有的代謝性疾病。對于經(jīng)過積極治療仍存在嚴(yán)重肝功能異常的NICCD患兒，需要考慮是否合并其他先天性膽汗淤積性肝病。