莊瑩，林志輝

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是晚期肝硬化的常見并發(fā)癥之一[1]。近年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道PVT在肝硬化患者的患病率為0.6%～26.0%[2，3]。PVT的臨床表現(xiàn)差異很大，可無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為致命性并發(fā)癥，如靜脈曲張破裂出血、腸梗死等。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷提高，越來(lái)越多不同程度的PVT 被診斷出來(lái)[4～6]。

1 肝硬化并發(fā)PVT的臨床特點(diǎn)

1.1 急性PVT PVT的臨床表現(xiàn)取決于血栓形成的部位（肝內(nèi)或肝外）、程度（部分堵塞或完全堵塞）、血栓形成時(shí)間的長(zhǎng)短（急性或慢性）和經(jīng)過(guò)（繼續(xù)發(fā)展或自發(fā)性消退）[7]。在血栓形成的急性期，多表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、脾腫大和新發(fā)腹水。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與血栓累及的部位和堵塞程度有關(guān)。若靜脈管腔完全閉塞，臨床上可表現(xiàn)為腹痛和/或腰痛，其特征是在幾天內(nèi)突然出現(xiàn)或逐漸加重的腹痛[8]。如果靜脈管腔只是部分性閉塞，臨床可以無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為輕度腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退。在沒(méi)有膿毒癥的急性PVT患者，全身炎癥反應(yīng)明顯，常伴有持續(xù)性發(fā)熱；發(fā)生門靜脈炎者，臨床可出現(xiàn)高熱，伴有寒戰(zhàn)，肝臟疼痛，甚至休克。急性感染性PVT常伴有腹部感染灶[9]。當(dāng)廣泛血栓形成累及遠(yuǎn)端腸系膜靜脈，可導(dǎo)致急性腸梗死。臨床上，以患者出現(xiàn)透壁性腸缺血為特征。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重的腹痛或腸梗阻、腸出血、腹水或多器官衰竭伴酸中毒時(shí)，需考慮腸梗死的診斷，必須進(jìn)行手術(shù)評(píng)估或行腸切除[10]。

1.2 慢性PVT 肝硬化患者出現(xiàn)慢性PVT更常見?；颊叨酂o(wú)癥狀，通常是在偶然發(fā)現(xiàn)脾功能亢進(jìn)或門靜脈高壓后被診斷[8]。大多數(shù)PVT發(fā)生在Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)的肝硬化患者。由于PVT進(jìn)展緩慢，且臨床常無(wú)癥狀而易被忽視。臨床上，若肝硬化患者出現(xiàn)病情突然惡化，如在短期內(nèi)出現(xiàn)頑固性腹水或腹膜炎，可能提示發(fā)生PVT，應(yīng)及時(shí)作全面檢查和評(píng)估。慢性PVT患者的臨床表現(xiàn)常以門靜脈高壓為特征，以靜脈曲張出血最為常見[11,12]。門靜脈側(cè)枝建立可能導(dǎo)致門靜脈海綿樣變[13]，但即便如此，也不能完全分流門靜脈血流，門靜脈壓力可進(jìn)一步升高。通常表現(xiàn)為新出現(xiàn)的食管胃底靜脈曲張或在原有靜脈曲張的基礎(chǔ)上曲張靜脈進(jìn)一步加重。相比之下，伴有PVT的肝硬化患者出血率較無(wú)PVT肝硬化者高10%，并且內(nèi)鏡下根治肝硬化并發(fā)PVT導(dǎo)致的靜脈曲張需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間[14]。側(cè)支血管形成的另一個(gè)并發(fā)癥是部分患者可發(fā)生明顯的門體分流，臨床上主要表現(xiàn)為亞臨床型肝性腦病[13]。門靜脈血栓形成時(shí)側(cè)支膽管受壓及(或)膽管缺血損傷可能是門脈高壓性膽道?。╬ortal hypertensive biliopathy，PHB）發(fā)生的主要機(jī)制。約有20%患者出現(xiàn)癥狀，這些癥狀與高齡、病程較長(zhǎng)、膽總管結(jié)石和膽囊結(jié)石發(fā)生率較高以及肝功能異常有關(guān)[15]。

1.3 PVT的分類 曾有多種PVT分類方式，正式的為Yerdel分類考慮了血栓形成的部位、程度和肝外門靜脈系統(tǒng)受累的范圍[4]。2015年，BAVENO VI工作組[5]為PVT的分類增加了3個(gè)變量，包括PVT的影像學(xué)特征、病程（急、慢性）和潛在的肝病類型（肝硬化、非肝硬化肝病、HCC、肝移植后、非肝病等）。但這樣的分類方式依然缺乏對(duì)PVT所導(dǎo)致臨床功能障礙進(jìn)行的描述。故Sarin et al[6]認(rèn)為PVT更準(zhǔn)確的定義應(yīng)為一種臨床綜合征，表現(xiàn)為腹部影像學(xué)上的偶然發(fā)現(xiàn)(由于與PVT無(wú)關(guān)的原因而進(jìn)行)，或由于門靜脈阻塞和/或門靜脈高壓癥而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，如腹痛、新發(fā)腹水、靜脈曲張出血或腸梗阻。針對(duì)肝硬化患者PVT進(jìn)一步提出了更全面的分類方式，這個(gè)新的分類模式更強(qiáng)調(diào)PVT對(duì)臨床功能的影響（急性或慢性PVT在肝病或非肝病的不同表現(xiàn)），但對(duì)評(píng)估預(yù)后的價(jià)值和對(duì)治療決策的影響仍有待未來(lái)前瞻性研究加以證實(shí)。我們認(rèn)為，更重要的是要重視PVT的演變模式(自發(fā)性再通、延長(zhǎng)或穩(wěn)定)、是否需要抗凝治療和肝硬化的狀態(tài)(代償或失代償)，以指導(dǎo)個(gè)性化的治療。

1.4 PVT與肝功能 肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)與肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)。肝硬化代償功能良好的患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)不到1%[16]。但隨著肝病進(jìn)展，PVT的患病率逐漸升高。一項(xiàng)對(duì)1243例Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)肝硬化患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1 a和5 a累積PVT發(fā)生率分別為4.6%和10.7%[17]。在等待肝移植患者中，PVT的患病率為15%，而伴有肝硬化的肝癌患者則達(dá)到35%[18]。

雖然PVT是肝硬化失代償?shù)慕Y(jié)果，但目前幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)PVT與肝硬化的預(yù)后有顯著的相關(guān)性[17，19]。Maruyama et al[20]隨訪了 150 例病毒性肝炎相關(guān)肝硬化患者，在42例（28%）PVT患者中，血栓進(jìn)展為7.2%，45.2%不變，47.6%獲得改善。血栓形成組和非血栓形成組累積生存率相似。通常，非閉塞性PVT無(wú)癥狀，高達(dá)70%可自發(fā)再通。最近一項(xiàng)對(duì)肝硬化非惡性部分PVT自然病程的研究表明，在未經(jīng)治療的部分性PVT患者，進(jìn)展或消退并不影響臨床結(jié)局[21]。但也有不同的觀點(diǎn)認(rèn)為部分性PVT的自發(fā)消退可能預(yù)示肝硬化患者肝功能的改善[22]，而閉塞性PVT可能作為肝硬化失代償和不良預(yù)后的一個(gè)新指標(biāo)[23]。對(duì)于已進(jìn)展為肝癌的患者，PVT的形成會(huì)加劇死亡。慢性PVT的總病死率低于10%。如果同時(shí)伴有肝硬化和肝癌，其病死率將增加到26%。此外，肝移植時(shí)發(fā)生PVT的患者90 d病死率和移植物衰竭率要高于未發(fā)生PVT的患者[24]。

2 肝硬化并發(fā)PVT的診斷

2.1 危險(xiǎn)因素 多項(xiàng)研究對(duì)肝硬化患者并發(fā)PVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)結(jié)果表明[6,25]，主要危險(xiǎn)因素包括PVT既往史、嚴(yán)重肝病(Child-Pugh B級(jí)和C級(jí))、門靜脈血流速度＜15 cm/s、肝癌、近期介入或外科手術(shù)史，如TIPS、脾切除、脾部分動(dòng)脈栓塞術(shù)、門奇靜脈斷流和分流術(shù)等。內(nèi)鏡下靜脈曲張治療（硬化劑或套扎）也可能增加PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)[26]。可作為PVT預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)因素還包括脾臟厚度的增加[25]、D-二聚體（DD）水平升高和門靜脈主干直徑增寬[27]。此外，在肝硬化患者，可以觀察到一些促凝基因型的出現(xiàn)，例如G20210A基因突變、凝血因子V基因突變、凝血酶原基因突變和C677T突變等[6]。這些基因水平的改變是否是PVT形成的危險(xiǎn)因素目前仍存在爭(zhēng)議[17]。

2.2 影像學(xué)診斷 2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議多普勒超聲是檢查急性PVT首選的影像學(xué)方法，CT和MRI可用于確診及評(píng)估血栓的范圍[28]。多普勒超聲具有快速、經(jīng)濟(jì)、無(wú)輻射等特點(diǎn)，可準(zhǔn)確檢測(cè)門靜脈主干和肝內(nèi)分支血栓，但對(duì)腸系膜靜脈、脾靜脈血栓顯示效果差，且對(duì)腸缺血的評(píng)估困難，并易受腸道積氣和操作者經(jīng)驗(yàn)的影響[29]。在PVT的定性和進(jìn)一步評(píng)估方面，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）優(yōu)于多普勒超聲，在門脈血流速度極低時(shí)檢測(cè)更為可靠[30]。

CT和MRI診斷門靜脈血栓的靈敏度和特異度相似。其優(yōu)勢(shì)是能夠確定血栓的范圍，顯示腸缺血/梗死證據(jù)，觀察門靜脈周圍的其他器官，并鑒別良惡性PVT[29]。CT可更好地評(píng)估腸系膜上靜脈、門體分流道、腎靜脈和下腔靜脈血栓。CTA具有掃描時(shí)間短、成像速度快、運(yùn)動(dòng)偽影少等優(yōu)點(diǎn)，可作為手術(shù)治療前后評(píng)價(jià)門靜脈系統(tǒng)的主要影像學(xué)檢查手段[30]。門靜脈CTA可在成像不同時(shí)間動(dòng)態(tài)顯示周圍臟器的血流灌注情況[23]。MRI在探測(cè)部分性PVT方面優(yōu)于彩色多普勒，增強(qiáng)MRI有利于評(píng)估門靜脈系統(tǒng)血流方向，辨別門靜脈海綿樣變，判斷靜脈曲張的出現(xiàn)和手術(shù)分流效果。MRI評(píng)價(jià)PVT也有不足之處，如不能很好地顯示動(dòng)脈-門靜脈瘺、呼吸或流動(dòng)偽影類似門靜脈內(nèi)小栓子以及空間分辨率差等。有研究表明，磁共振真實(shí)穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)快速成像（True FISP）對(duì)PVT診斷的靈敏度為67%，特異度為100%，可用于解決無(wú)法注入造影劑或呼吸運(yùn)動(dòng)過(guò)快患者對(duì)圖像的影響。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 研究表明，低D-二聚體水平聯(lián)合蛋白C血漿濃度升高可排除肝硬化患者并發(fā)PVT，而血紅蛋白降低、血小板增高、PT延長(zhǎng)（INR升高）等與肝硬化患者PVT的形成密切相關(guān)。按INR水平分層可能有助于臨床醫(yī)生對(duì)個(gè)案作出給予或不給予抗凝治療的決定?，F(xiàn)在認(rèn)為肝硬化患者的抗凝與促凝系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，在存在出血傾向的同時(shí)，由于抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S的缺乏，亦存在栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。凝血因子VIII與蛋白C比值可用來(lái)預(yù)測(cè)高凝狀態(tài)。尤其是Child-Pugh C級(jí)時(shí)，凝血因子VIII增多明顯，該指標(biāo)更為可靠。凝血酶生成實(shí)驗(yàn)(TGA)和血栓彈力圖結(jié)果反映的是體內(nèi)促凝因子和抗凝因子的狀態(tài)。然而，它們?cè)谂R床應(yīng)用中仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步評(píng)估。因此，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)更應(yīng)是一組綜合指標(biāo)的檢測(cè)并結(jié)合臨床對(duì)出凝血狀況作出全面的評(píng)估。

3 展望

肝硬化并發(fā)PVT在臨床上仍面臨著許多問(wèn)題。應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)的關(guān)鍵是提高對(duì)PVT臨床表現(xiàn)和相關(guān)重要并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。PVT的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室檢查尚無(wú)法準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出血，需進(jìn)行全面的檢測(cè)，以指導(dǎo)血栓和出血并發(fā)癥的處理。早期識(shí)別PVT形成的危險(xiǎn)因素，早期診斷，建立系統(tǒng)性分類體系對(duì)肝功能、出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后進(jìn)行全面的評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案，將有效降低臨床風(fēng)險(xiǎn)。