曹 策，郁義星，王貝貝，趙衛(wèi)峰

2017年，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布報(bào)告指出，每年全球新患原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC） 人數(shù)約為 85.4 萬，因PLC死亡者高達(dá)81.0萬，位于全球惡性腫瘤發(fā)病率的前5位和腫瘤相關(guān)死因的第2位。PLC的主要病理學(xué)類型是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-3]。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）作為經(jīng)典的常用診斷指標(biāo)，對于HCC的早期診斷并不理想，慢性肝炎、肝硬化、妊娠期婦女血清 AFP也會(huì)升高[4-6]。維生素K誘導(dǎo)蛋白缺乏或拮抗劑-II（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA-Ⅱ）也被稱為脫-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）在 HCC 患者血清特異度高，越來越受到關(guān)注[7]。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種新型的肝膽特異性MRI增強(qiáng)對比劑，由于其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，能夠特異性地被肝細(xì)胞攝取吸收，并被分泌到膽道系統(tǒng)中[8，9]。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng) MRI檢查顯示 HCC在動(dòng)脈期（主要為動(dòng)脈晚期）病灶呈不均勻明顯強(qiáng)化，偶可見均勻明顯強(qiáng)化，在門靜脈期或?qū)嵸|(zhì)平衡期強(qiáng)化明顯減弱或降低，在肝膽特異期呈現(xiàn)低信號(hào)[10，11]，這種影像學(xué)上呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”和肝膽特異期的低信號(hào)特點(diǎn)可以用來診斷HCC。本文檢測了肝臟疾病患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平，并行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查，聯(lián)合診斷HCC患者，以期客觀地評價(jià)它們的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年12月～2017年9月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的肝臟疾病患者82例，其中HCC患者56例，男44例，女12例；平均年齡為（59.3±10.1）歲。伴有慢性乙型肝炎者40例和酒精性肝硬化16例。非HCC患者26例（包括乙型肝炎肝硬化9例和酒精性肝硬化4例，肝囊腫13例），男19例，女7例；平均年齡為（54.5±11.0）歲。

1.2 檢測指標(biāo) 采用羅氏Cobas?e 601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測血清AFP；采用LUMIPULSE G1200全自動(dòng)免疫分析儀和酶化學(xué)發(fā)光法檢測血清PIVKA-Ⅱ。

1.3 MRI檢查 使用美國GE公司生產(chǎn)的Signa HDxt 3.0 T磁共振儀，被檢者空腹6 h以上。檢查前，簽署造影劑注射知情同意書，并按磁共振檢查的相關(guān)安全操作規(guī)范進(jìn)行檢查。先采用陣列空間敏感編碼技術(shù)（array spatial sensitivity encoding technique，ASSET）校正掃描，然后行上腹部軸位屏氣3D FSPGR T1加權(quán)成像。在增強(qiáng)掃描時(shí)，給予釓塞酸鈉（Gd-EOB-DTPA，普美顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，德國柏林）0.025 mmol·kg-1經(jīng)肘前靜脈用高壓注射器推注，速度為1.0 ml/s。隨后，立即注射同等量的生理鹽水進(jìn)行沖洗。先行上腹部軸位肝臟容積加速采集（liver acquisition volume acceleration，LAVA，TR/TE=2.8/1.2～1.3，激勵(lì)角為 15°，頻寬為83.33，F(xiàn)OV 為 38～42 cm，脂肪抑制，矩陣 320×224，ASSET 3.00 PH，一次采集，屏氣時(shí)間為 12～16 s，3.6 mm層厚。采用零充填插值算法 ZIP 512×512）重建，注射20 min后再次使用相同方法進(jìn)行掃描。影像學(xué)上呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”和肝膽特異期的低信號(hào)特點(diǎn)提示為HCC，不符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)者，則定義為非 HCC[10，11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，對偏態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（Q1，Q3）]表示，采用 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)比較不同組間AFP和PIVKA-Ⅱ水平。采用x2檢驗(yàn)比較Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI在不同組間的診斷效率，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（area under curve，AUC）分別對各標(biāo)記物及聯(lián)合檢測診斷的靈敏度、特異度和正確率進(jìn)行評估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCC組和非HCC組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平比較 HCC組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平顯著高于非HCC組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平[M（Q1，Q3）]比較

2.2 MRI診斷情況 見表2。在MRI上，HCC在動(dòng)脈期（主要為動(dòng)脈晚期）病灶呈明顯強(qiáng)化，門靜脈期病灶掃描強(qiáng)化明顯減弱或降低，肝膽特異期呈現(xiàn)低信號(hào)，T2相呈高信號(hào)（圖1）。

圖1 HCC患者腹部MRI表現(xiàn) 在S7段有一個(gè)直徑約為1 cm的病灶，在T1相，動(dòng)脈期呈現(xiàn)明顯高信號(hào)，門靜脈期信號(hào)開始減弱，到延遲期呈明顯低信號(hào)，而T2相呈高信號(hào)

表2 兩組Gd-EOB-DTPA檢查診斷HCC情況比較

2.3 各指標(biāo)診斷HCC的效能分析 以非HCC組為對照組，繪制血清AFP、PIVKA-Ⅱ和Gd-EOB-DTPA檢查診斷的ROC曲線。結(jié)果顯示，Gd-EOB-DTPA檢查診斷的效能最高（圖2，表3）。

圖2 血清AFP和PIVKA-Ⅱ與Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI診斷HCC的ROC曲線

表3 各指標(biāo)診斷效能（%）比較

2.4 血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合MRI診斷HCC的效能分析 只要有一個(gè)試驗(yàn)為陽性即診斷HCC（聯(lián)合試驗(yàn)Ⅰ），而全部試驗(yàn)為陰性判定為非HCC，而把任一個(gè)陰性結(jié)果為非HCC，只有全部試驗(yàn)陽性才診斷HCC（聯(lián)合試驗(yàn)Ⅱ），結(jié)果見表4。

表4 不同組合試驗(yàn)診斷效能（%）比較

3 討論

PIVKA-Ⅱ與正常的凝血酶原比，其γ-羧基谷氨酸結(jié)構(gòu)中1個(gè)或多個(gè)谷氨酸殘基不能完全羧化為γ-羧基谷氨酸，導(dǎo)致其失去正常的凝血功能[7，12，13]。PIVKA-Ⅱ在HCC患者血清升高，其診斷的特異度較高，被認(rèn)為是一種特異性較強(qiáng)的HCC診斷標(biāo)志物[14，15]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，HCC 組血清 AFP和PIVKA-Ⅱ水平分別為 34.5（4.5，594.9）ng/ml和63.5（25.0，2082.0）Mau/ml，顯著高于非 HCC 組【分別為 3.4（2.2，11.6）ng/ml和23.0（18.8，28.0） Mau/ml，P＜0.01】。近年來，一些研究證實(shí)了血清AFP聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測可以提高HCC患者早期診斷的靈敏度和特異度[16，17]。

MRI對軟組織的分辨率較高，具有組織學(xué)特性確定能力，結(jié)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描能夠?qū)Σ≡顓^(qū)域的血供特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)地反映，在一些可能混淆的小囊腫與小肝癌方面更具有診斷價(jià)值[18]。Gd-EOB-DTPA作為一種新型的MRI增強(qiáng)對比劑，具有非特異性細(xì)外對比劑和肝膽特異性對比劑的特點(diǎn)[8，19]。肝硬化結(jié)節(jié)具有正常的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而HCC組織中的肝細(xì)胞已惡變，不能攝取Gd-EOB-DTPA或攝取的量較低，因而表現(xiàn)為無信號(hào)或低信號(hào)。通過分析這種影像學(xué)的特征以確定HCC的組織病理學(xué)診斷是可行性的[20]。由于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)的MRI具有高分辨率，所以可以用來對早期HCC進(jìn)行檢測和診斷，尤其是它可以在肝膽特異期靈敏地顯示HCC的特征。在本研究中，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為92.9%、88.5%和91.5%，顯著高于AFP診斷的 64.3%、84.6%和67.4%，因而認(rèn)為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI相對于血清AFP檢測，診斷HCC的價(jià)值更高。

在實(shí)際臨床工作中，單純依靠血清腫瘤標(biāo)志物的檢測診斷HCC往往具有一定的局限性，聯(lián)合檢測成為提高診斷效率的一種重要方法。在本研究中，我們通過聯(lián)合試驗(yàn)I和聯(lián)合試驗(yàn)II可分別將靈敏度和特異度提高到98.2%和100.0%，三者聯(lián)合檢測可明顯提高診斷效率。