武 丹，馬向鷹

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，肝硬化是其發(fā)展到嚴(yán)重階段的表現(xiàn)[1]。NAFLD引起的肝硬化患者存在動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)，往往伴有胰島素抵抗（IR）、糖尿病、高血壓等代謝綜合征的臨床表現(xiàn)，代謝綜合征促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生[2，3]。IR是代謝綜合征的核心，在糖尿病和高血脂癥等代謝綜合征相關(guān)疾病患者幾乎普遍存在[4，5]，可能與頸動(dòng)脈硬化和心功能損害存在一定的聯(lián)系。我們分析研究了NAFLD肝硬化患者IR與頸動(dòng)脈硬化和左心室功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年6月～2018年6月我院收治的NAFLD肝硬化患者64例，男28例，女36例；年齡36～65歲，平均年齡為（51.53±9.16）歲。符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[6]中關(guān)于NAFLD所致肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中Child-Pugh A級(jí)26例、B級(jí)21例和C級(jí)17例，合并高血壓和冠心病者38例，合并糖尿病者48例。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、酒精性肝病和遺傳性疾病所致的肝硬化。選擇同期入院體檢的30例健康志愿者作為對(duì)照，男14例，女16例；年齡為35～65歲，平均年齡為（50.87±9.06）歲。受試者給出知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法 采集清晨空腹靜脈血6 mL，置入肝素鈉抗凝真空管。采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（FPG）水平；采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素（FINS）水平（天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程公司）。計(jì)算胰島素敏感指數(shù)（ISI），即 ISI=-ln（FPG×FINS）。

1.3 頸動(dòng)脈硬化程度和左心室功能檢查方法 使用GE Vivid E9超聲診斷儀，檢測(cè)受檢者左、右側(cè)頸動(dòng)脈，自動(dòng)脈起始部以上1.5 cm處開(kāi)始，將探頭方向垂直于頸動(dòng)脈壁，自上而下掃查至動(dòng)脈分叉水平以下1.5 cm處，選擇Q頸動(dòng)脈IMT模式，取樣框?qū)挾葹?.4～1.5 cm，調(diào)整取樣框使頸動(dòng)脈處于其正中，固定探頭，囑受檢者屏住呼吸，連續(xù)6次顯示其穩(wěn)定結(jié)果，取平均值為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）；調(diào)節(jié)取樣框的大小和位置，選擇描跡曲線與二維血管外壁貼合良好的節(jié)段，單擊Select鍵，顯示被描記的頸總動(dòng)脈前壁局部血管收縮末期脈搏波（PWV）及其傳導(dǎo)速度（PWVES）。使用GE Vivid E9超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 MHz。囑受試者取左側(cè)臥位，經(jīng)胸部行超聲探查，同步連接心電圖，于心尖四腔心切面，將脈沖多普勒取樣容積（SV）置于二尖瓣口（前后葉瓣尖水平），測(cè)量二尖瓣血流頻譜A峰終止處至下一心動(dòng)周期E峰起始處時(shí)間間隔（a）。于心尖五腔心切面，將SV置于主動(dòng)脈瓣瓣口，測(cè)量主動(dòng)脈血流頻譜起止時(shí)間（b），計(jì)算Tei指數(shù)，即Tei=（ab）/b。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，先行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，將不符合正態(tài)分布的變量經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使其呈正態(tài)或近似正態(tài)分布，采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈超聲表現(xiàn) 見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 健康受試者頸動(dòng)脈超聲表現(xiàn) 男，60歲。右頸總動(dòng)脈超聲表現(xiàn)，血管內(nèi)徑為0.71 cm，管腔清晰，內(nèi)膜光滑無(wú)增厚，血流量正常

圖2 NAFLD所致的肝硬化患者頸動(dòng)脈超聲表現(xiàn) 男性，59歲。右頸總動(dòng)脈超聲表現(xiàn)，內(nèi)膜回聲增強(qiáng)、厚薄不均，IMT增厚，最厚處約為1.8 mm

2.2 肝硬化與健康人FPG、FINS和ISI水平的比較 肝硬化患者血FPG和FINS水平顯著高于，而ISI水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）；肝硬化程度越重，反映IR程度的指標(biāo)變化越明顯。

表1 肝硬化患者與健康人FPG、FINS和ISI水平（±s）比較

表1 肝硬化患者與健康人FPG、FINS和ISI水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與B級(jí)組比，②P＜0.05；與C級(jí)組比，③P＜0.05

例數(shù) FPG（mmol/L） FINS（mIU/L） ISI Child A級(jí) 26 5.5±1.1① 8.7±1.7①②③ -4.5±0.4①②③B級(jí) 21 5.6±1.2① 10.9±2.2①③ -4.8±0.5①③C級(jí) 17 5.8±1.4① 15.1±3.1① -5.1±0.7①對(duì)照組 30 4.8±0.8 6.5±1.3 -4.0±0.3

2.3 肝硬化患者與健康人頸動(dòng)脈IMT、PWVES和左心室Tei指數(shù)比較 肝硬化患者頸動(dòng)脈IMT、PWVES和左心室Tei指數(shù)均顯著高于健康人（P＜0.05，表2）；肝硬化越嚴(yán)重，這些指標(biāo)的變化越明顯。

表2 肝硬化與健康人頸動(dòng)脈IMT、PWVES和左心室Tei指數(shù)（±s）比較

表2 肝硬化與健康人頸動(dòng)脈IMT、PWVES和左心室Tei指數(shù)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與B級(jí)組比，②P＜0.05；與C級(jí)組比，③P＜0.05

例數(shù) 頸動(dòng)脈IMT（mm） PWVES（m/s） 左心室Tei指數(shù)Child A級(jí) 26 0.8±0.1①②③ 8.1±1.3①②③ 0.38±0.08①②③B級(jí) 21 1.1±0.2①③ 8.5±1.6①③ 0.44±0.09①③C級(jí) 17 1.3±0.3① 8.7±1.8① 0.52±0.12①對(duì)照組 30 0.5±0.1 7.4±1.1 0.32±0.05

3 討論

肝硬化為一種或多種病因長(zhǎng)期作用于肝臟所致的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的嚴(yán)重階段，為我國(guó)常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約為17/10萬(wàn)[7]。過(guò)去，由NAFLD引起的肝硬化常被忽視，而成為隱源性肝硬化。隨著對(duì)其發(fā)病的認(rèn)識(shí)，因NAFLD引起的肝硬化甚至肝癌才逐漸被診斷出來(lái)。

由于NAFLD所致的肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備和合成糖原能力下降，普遍存在糖代謝異常，且隨著肝功能損害程度的加重，糖代謝紊亂也隨之加重[8]。IR是肝硬化患者糖代謝異常的主要原因[9-10]。本研究肝硬化患者FPG水平顯著高于健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NAFLD肝硬化患者FINS水平隨肝硬化程度的嚴(yán)重而升高，而ISI水平則隨著肝硬化程度的嚴(yán)重而降低，表明隨著NAFLD肝硬化進(jìn)展，胰島素抵抗越來(lái)越顯著。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者胰島素敏感性降低及出現(xiàn)高胰島素血癥的原因主要包括靶組織胰島素受體缺陷、肝細(xì)胞缺陷、循環(huán)存在胰島素拮抗物、胰島β細(xì)胞分泌異常等因素，其中靶組織胰島素受體缺陷起主要的決定性作用[11，12]。隨著NAFLD肝硬化患者靶器官胰島素受體缺陷損害加重，IR也變得更加明顯，導(dǎo)致糖代謝紊亂，甚至出現(xiàn)糖尿病。IR可引起肝臟脂質(zhì)代謝異常和氧化應(yīng)激增加。在高脂飲食導(dǎo)致的NAFLD小鼠，在肝細(xì)胞胰島素受體敲除動(dòng)物出現(xiàn)高膽固醇血癥和嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化，糖脂代謝紊亂均源于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的缺陷[13，14]。IR不僅可引起獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，加重患者病情，亦將導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生[15，16]，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

本研究NAFLD肝硬化患者頸動(dòng)脈IMT和PWVES隨肝硬化程度的加重而升高，且均大于對(duì)照組。NAFLD肝硬化患者右頸總動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)、厚薄不均，IMT增厚，表明隨著NAFLD肝硬化病情進(jìn)展，頸動(dòng)脈粥樣硬化越來(lái)越顯著。研究顯示，IR可通過(guò)氧化應(yīng)激、糖毒性、脂毒性等途徑引起內(nèi)皮功能障礙、纖溶系統(tǒng)受抑制、凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積、血栓形成和血管平滑肌增殖，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[17，18]。NAFLD多重打擊學(xué)說(shuō)提示，IR引起的脂肪動(dòng)員增強(qiáng)在初次打擊過(guò)程中扮演主要角色，并與各種原因所致的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、氧化應(yīng)激等多重打擊共同導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)多，造成脂肪性肝纖維化和肝硬化[19]。此外，本研究NAFLD肝硬化患者左心室Tei指數(shù)隨著肝硬化分級(jí)的嚴(yán)重而升高，且均大于對(duì)照組，表明隨著NAFLD肝硬化病情進(jìn)展，左心功能損害越來(lái)越顯著，與IR加重呈同樣的趨勢(shì)。IR所致的高血糖、高血脂、高水平的游離脂肪酸均可直接導(dǎo)致心功能損害。胰島素作用于心肌細(xì)胞主要是通過(guò)P13K/Akt途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，維持心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，并可通過(guò)促進(jìn)一氧化氮（NO）的生成、抑制血管細(xì)胞黏附分子-1等途徑改善心肌微循環(huán)、減輕血管內(nèi)皮和血細(xì)胞間的黏附作用，還可通過(guò)抑制核因子-κB、細(xì)胞黏附分子-1等促炎因子的生成，減輕心肌氧化應(yīng)激損傷。IR可直接引起心肌細(xì)胞能量代謝、內(nèi)皮功能損害、凋亡增加，影響患者心功能[20]。由此可見(jiàn)，對(duì)于NAFLD肝硬化患者，IR與其獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷、頸動(dòng)脈硬化、左心功能損害等均有密切的聯(lián)系，是導(dǎo)致其病情加重、并發(fā)癥發(fā)生增加的危險(xiǎn)因素。在IR基礎(chǔ)上，代謝綜合征的臨床表型，如糖尿病、高脂血癥互相聯(lián)系，促進(jìn)NAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，顯著加重NAFLD病情，使其最終發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭，同時(shí)也將導(dǎo)致心血管病的高發(fā)病率和死亡率[21]。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)NAFLD肝硬化患者IR的重視，合理應(yīng)用改善胰島素敏感性的藥物可能對(duì)NAFLD肝硬化治療有一定的幫助。

綜上所述，NAFLD所致的肝硬化患者存在不同程度的IR、頸動(dòng)脈硬化和左心室功能損害，其IR加重與其頸動(dòng)脈硬化和左心室功能損害加重密切相關(guān)。檢測(cè)IR對(duì)評(píng)估患者頸動(dòng)脈硬化和左心室功能損害情況，指導(dǎo)臨床治療有一定的幫助。