張帆 合浩 冒才英 李曉霞 呂鑫

(云南省精神病醫(yī)院，昆明，650224)

1 失眠障礙的概述

1.1 失眠的定義 美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》(DSM-5)將失眠障礙定義為：入睡困難或維持睡眠困難，并導(dǎo)致白天的功能損害，時(shí)間為每周至少出現(xiàn)3晚、持續(xù)3個(gè)月以上，且不伴有其他睡眠問題[1]。根據(jù)國(guó)外的調(diào)查顯示，平均每3個(gè)成年人中就有一個(gè)人存在睡眠障礙[2]，而在中國(guó)，約45.5%的人被睡眠障礙困擾[3]。失眠是焦慮癥、抑郁癥、雙相情感障礙等精神疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此能有效治療失眠障礙，且不產(chǎn)生濫用、次日認(rèn)知功能損害等不良反應(yīng)變得尤其重要。

2 阿戈美拉汀與失眠障礙

2.1 褪黑素的代謝及生理作用

2.1.1 褪黑素的代謝 褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是松果體分泌的一種內(nèi)源性激素。松果體內(nèi)褪黑素的生物合成包括以下幾個(gè)步驟：松果體細(xì)胞從腦血管中攝取L-色氨酸，并通過5-羥化和脫羧將其轉(zhuǎn)化為血清素；然后通過限速酶芳基烷基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶將血清素轉(zhuǎn)化為N-乙?；?血清素，最后通過羥吲哚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為褪黑素。褪黑素合成后不儲(chǔ)存在松果體中，而是擴(kuò)散到血液中，迅速到達(dá)身體的各個(gè)組織。褪黑素由細(xì)胞色素P-450酶代謝，最終生成主要的尿代謝物6-磺胺基甲酰胺[7]。

2.1.2 褪黑素的生理作用 褪黑素僅在夜間釋放，其已被證明能同步晝夜節(jié)律(白天的日照是抑制褪黑素分泌的因素之一)，它能改善睡眠潛伏期、持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量，集中參與抗氧化、晝夜節(jié)律維持、睡眠調(diào)節(jié)和神經(jīng)元存活[8]。這些作用主要是通過下丘腦視交叉上核(SCN)的反饋來完成，這種反饋由褪黑素受體——褪黑素受體1(MT1)和褪黑素受體2(MT2)介導(dǎo)。SCN被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物大腦的中心生物鐘，產(chǎn)生并協(xié)調(diào)整個(gè)身體的晝夜節(jié)律，包括松果體中褪黑素的合成節(jié)律[9]。褪黑素MT1和MT2受體在下丘腦視交叉上核(SCN)中濃度較高[10]，褪黑素通過激活SCN中的GABA能機(jī)制來抑制SCN神經(jīng)元的放電，從而促進(jìn)睡眠[11]。其中MT1與褪黑素的睡眠相關(guān)活性有關(guān)，MT2在褪黑素的時(shí)相移動(dòng)活性中發(fā)揮更加重要的作用[12]。人類內(nèi)源性褪黑素水平在自然睡眠前約2 h開始升高，5 h后達(dá)到峰值[13]，隨著睡眠的持續(xù)，褪黑素的水平逐漸下降，最終導(dǎo)致了早晨的覺醒，而日間(覺醒狀態(tài))褪黑素幾乎都保持在一個(gè)較低的水平。無論是年輕人還是老年人，失眠障礙患者夜間血漿褪黑素水平往往低于健康對(duì)照組[14]。褪黑素水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，因此老年人更容易患上褪黑素水平不足相關(guān)的疾病[15]。

目前褪黑素已成功應(yīng)用于治療失眠障礙，以及治療晝夜節(jié)律睡眠障礙；在健康人群中，褪黑素也能誘導(dǎo)睡眠，盡管催眠效果的最大影響因素仍為晝夜節(jié)律。同時(shí)，褪黑素能夠顯著減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)以及抑制MMP的活性，進(jìn)而減少缺血誘導(dǎo)的血腦屏障的損傷，褪黑素能在不同病理?xiàng)l件下通過抗炎、抗氧化應(yīng)激途徑對(duì)血腦屏障發(fā)揮保護(hù)作用[16]。但是，褪黑素作為鎮(zhèn)靜催眠藥使用的一個(gè)主要阻礙在于其短暫的半衰期，其半衰期約為20～40 min，有時(shí)甚至更短，研發(fā)長(zhǎng)效或緩釋的褪黑素激動(dòng)劑可以解決這一問題[17]。

2.2 阿戈美拉汀的作用機(jī)制 阿戈美拉汀是褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT2c受體拮抗劑，其作用機(jī)制獨(dú)特，目前推測(cè)其改善睡眠的作用是通過激動(dòng)2個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體——MT1和MT2受體介導(dǎo)的，在晝夜循環(huán)的睡眠覺醒周期中起著不同的作用。阿戈美拉汀可以促進(jìn)和維持夜間睡眠，并有助于白天保持警覺，睡前服用阿戈美拉汀會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)睡眠的褪黑激素的分泌，這種作用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過或抵消其潛在的5HT2c受體拮抗所帶來的抗催眠作用[18]。一項(xiàng)通過對(duì)64名平均年齡(45.0±11.7)歲，使用阿戈美拉汀的失眠患者長(zhǎng)達(dá)6周的觀察得出結(jié)論：阿戈美拉汀可減少失眠患者的情感障礙及改善夜間睡眠，觀察期間所有患者均進(jìn)行了夜間多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)，采用主觀睡眠特征量表、睡眠呼吸暫停篩查問卷、艾普沃斯嗜睡量表，主觀睡眠質(zhì)量從(12.2±3.2分)提高到(14.7±4.2分)，并持續(xù)改善；多導(dǎo)睡眠圖顯示總睡眠時(shí)間、睡眠第二階段、第四階段、REM睡眠時(shí)間以及睡眠效率指數(shù)均增加，睡眠延遲、覺醒次數(shù)和覺醒時(shí)間均有所減少[19]。Quera Salva等人的一項(xiàng)比較阿戈美拉汀和依他普侖的隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，從第2周起，阿戈美拉汀比依他普侖顯著降低了睡眠潛伏期[20]。

當(dāng)然其對(duì)5HT2c受體的拮抗，使其有了抗抑郁的作用。一項(xiàng)研究指出，阿戈美拉汀在治療重度抑郁障礙患者的過程中，表現(xiàn)出與文拉法辛類似的抗抑郁作用，而且能在治療早期改善患者的主觀睡眠，其效果優(yōu)于文拉法辛[21]。在一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，阿戈美拉汀在改善睡眠潛伏期和睡眠效率方面明顯優(yōu)于舍曲林，同時(shí)抑郁和焦慮癥狀也得到明顯改善[22]。

英國(guó)精神藥理學(xué)協(xié)會(huì)也提出對(duì)于55歲以上的失眠患者，褪黑素是首選治療方法[23]。失眠障礙和重度抑郁障礙之間可能存在一些神經(jīng)內(nèi)分泌和臨床上的相似之處(正因如此，有觀點(diǎn)提出二者共病的概念)，抑郁障礙患者出現(xiàn)異常的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)活性，而CRF過度激活可能導(dǎo)致了失眠障礙患者出現(xiàn)的過度覺醒[24]。由此看來，阿戈美拉汀治療抑郁障礙及失眠障礙均有效，可能與上述機(jī)制相似有一定的關(guān)系。

阿戈美拉汀除了是一種有效的抗抑郁藥及具有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物外，同時(shí)還降低了與抑郁障礙相關(guān)焦慮的嚴(yán)重程度，并且與其他抗抑郁藥不同，它對(duì)抑郁障礙患者的睡眠-覺醒節(jié)律具有顯著的積極作用，而不影響白天的警覺性[17]。阿戈美拉汀的這種顯著療效可能是因?yàn)樗陌胨テ诟L(zhǎng)，與褪黑素受體的親和力更強(qiáng)，以及對(duì)5-HT2c受體的額外拮抗作用[25]。然而，Atkin T等人指出褪黑素和同時(shí)結(jié)合MT1和MT2受體的藥物只會(huì)改變誘導(dǎo)睡眠的時(shí)間，而不會(huì)對(duì)總睡眠時(shí)間或睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，與安慰劑比較，褪黑素對(duì)失眠的絕對(duì)療效小于其他藥物治療[5]。

2.3 阿戈美拉汀的優(yōu)缺點(diǎn) 阿戈美拉汀口服后吸收迅速且良好(>80%)，然而，絕對(duì)生物利用度較低，且個(gè)體之間的差異很大，女性的生物利用度比男性高[5]。有研究表明阿戈美拉汀對(duì)性功能的影響較文拉法辛顯著降低[26]，并且阿戈美拉汀的減藥或停藥反應(yīng)較小[27]。

此外，阿戈美拉汀比起直接服用褪黑素來說，更易通過血腦屏障，到達(dá)靶器官——松果體，進(jìn)而促進(jìn)褪黑素分泌。而直接服用外源性的褪黑素更不容易通過血腦屏障，從而降低了其生物效應(yīng)。

雖然褪黑激素改變生物節(jié)律的能力是眾所周知的，但是褪黑素在治療失眠障礙有效的證據(jù)不充分，褪黑素的長(zhǎng)期療效應(yīng)在大規(guī)模、獨(dú)立的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估[28]。阿戈美拉汀上市后的臨床經(jīng)驗(yàn)表明：使用阿戈美拉汀的患者可能會(huì)出現(xiàn)血清肝酶水平的增加[29]，故歐洲藥物管理局建議治療開始前及治療后的6周、12周以及12個(gè)月時(shí)，定期復(fù)查肝功能，并且阿戈美拉汀禁止用于肝硬化等肝損害的患者。

3 小結(jié)