任冰焱，曹婷婷，李在望，石國鋒，張劍平

隨著人口老齡化及生活水平的提高，腦卒中發(fā)病率逐漸增加，盡管目前診療水平顯著提高，降低了急性期病死率，但其致殘率仍高達50%～60%[1]。大部分患者出現(xiàn)腦卒中后遺癥，嚴重影響患者的日常生活能力，降低其生活質(zhì)量。目前，腦卒中的治療主要依靠藥物，昂貴的醫(yī)藥費用給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，同時多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用會產(chǎn)生嚴重的副作用。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種新興的物理治療方法，由于其低廉、安全、方便等特點，在腦卒中的康復(fù)治療中逐漸得到關(guān)注。本研究針對tDCS作用機理及應(yīng)用展開綜述，從而對腦卒中的康復(fù)治療提供進一步的指導(dǎo)，輔助醫(yī)師制定最優(yōu)方案，改善患者最終預(yù)后。

1 tDCS操作模式原理

tDCS由陽極和陰極兩個表面電極組成，外加一個控制軟件設(shè)置刺激類型的輸出。它以低強度（0.5～2 mA）直流電刺激大腦皮質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性，從而改變大腦皮質(zhì)興奮性。常用的刺激電極大小為4×4（16 cm2）、5×5（25 cm2）、5×7（35 cm2）、6×6（36 cm2）[2]，刺激持續(xù)時間為5～30 min[3]，刺激模式有陽極刺激、陰極刺激、假刺激。陽極置于患側(cè)半球，細胞靜息膜電位去極化，刺激部位神經(jīng)元興奮性增加。陰極置于對側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域或?qū)?cè)上眶區(qū)域、肩部，細胞靜息膜電位超極化，刺激部位神經(jīng)元興奮性降低。假刺激常作為對照刺激。tDCS治療效果取決于電極放置位置、刺激強度、持續(xù)時間、輔助訓(xùn)練、患者病程、病灶大小、位置等多種因素[4]。

2 tDCS作用機制

正常狀態(tài)下，兩側(cè)大腦半球存在一種經(jīng)胼胝體的相互抑制，兩側(cè)半球通過相互抑制達到并維持平衡狀態(tài)。腦卒中后，大腦交互性抑制平衡被破壞，患側(cè)興奮性降低，健側(cè)興奮性增加，健側(cè)對患側(cè)的抑制作用相對增強，阻礙功能的恢復(fù)。tDCS通過陽極刺激使患側(cè)細胞膜電位去極化，神經(jīng)元興奮性增加，陰極刺激使健側(cè)細胞膜電位超極化，神經(jīng)元興奮性降低，從而促進神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。

tDCS刺激除通過膜的極化發(fā)揮即時作用外，還具有刺激后效應(yīng)。這種后效應(yīng)的機制類似于突觸的長時程增強。長時程增強是兩個神經(jīng)元信號傳輸中的一種持久的增強現(xiàn)象，它與突觸可塑性及突觸強度改變能力有關(guān)。tDCS可促進突觸前膜釋放谷氨酸，谷氨酸與突觸后膜N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體結(jié)合后導(dǎo)致NMDA受體通道開放，Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca2+增加，啟動第二信使反應(yīng)。不僅如此，tDCS還可改變突觸后膜NMDA受體的活性，導(dǎo)致突觸后膜NMDA受體對谷氨酸的刺激更加敏感，激發(fā)突觸后細胞群產(chǎn)生延長的興奮性突觸后電位，最終引起長時程增強效應(yīng)。長時程增強是構(gòu)成學(xué)習(xí)和記憶基礎(chǔ)的主要機制之一，尤其是對于長時記憶的維持有重要作用[6,7]。

tDCS還可促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）釋 放 ，BDNF與細胞表面酪氨酸激酶B（Tyrosine Kinase B，TrKB）受體結(jié)合并與磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）相互作用，激活PI3K，導(dǎo)致蛋白激酶B活化，活化的蛋白激酶B通過磷酸化作用促進細胞再生及損傷細胞修復(fù)，腦卒中患者由于蛋白激酶B磷酸化水平降低，從而導(dǎo)致細胞損傷，中等電流強度tDCS可提高蛋白激酶B的磷酸化水平，增強蛋白激酶B的活性，從而減輕細胞損傷[8,9]。

3 tDCS在腦卒中康復(fù)治療中的應(yīng)用

3.1 卒中后認知障礙

認知功能包括記憶、計算、語言、執(zhí)行、視空間感知等方面[10]，認知障礙指其中的一項或多項功能受損。卒中后，患者認知功能發(fā)生障礙，嚴重者甚至影響日常生活和社會能力，發(fā)展為癡呆。前額葉皮質(zhì)與記憶、注意力、社會認知等方面有關(guān)，tDCS刺激前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）改善視覺空間記憶、注意力及執(zhí)行功能[11]。tDCS刺激后頂葉皮質(zhì)（posterior parietal cortex，PPC），改善視空間忽略[12]。

3.2 卒中后中樞性疼痛

卒中后中樞性疼痛是與卒中病灶直接相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛，疼痛劇烈且持續(xù)時間長，病灶部位多位于延髓外側(cè)和丘腦腹后部。tDCS通過刺激這些病灶改善卒中患者的感覺識別能力，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[13]。當(dāng)病變僅局限于丘腦時，tDCS較經(jīng)顱磁刺激有效[14]。

3.3 卒中后視野缺損

卒中造成枕葉視覺皮質(zhì)單側(cè)損害會引起對側(cè)視野同向偏盲[15]，左側(cè)枕葉視覺皮質(zhì)損害引起雙眼右側(cè)同向偏盲，右側(cè)枕葉視覺皮質(zhì)損害引起雙眼左側(cè)同向偏盲。這種引起同向偏盲的腦損害通常不影響視敏度。tDCS通過調(diào)節(jié)殘存視覺網(wǎng)絡(luò)的興奮性來改善視覺[16]。

3.4 卒中后吞咽障礙

吞咽功能障礙影響進食，容易造成營養(yǎng)不良，食物誤吸入氣管引起吸入性肺炎，嚴重者發(fā)生呼吸衰竭甚至危及生命。吞咽中樞包括低位腦干中樞和高位皮質(zhì)中樞。當(dāng)患者行皮質(zhì)中樞電刺激時，皮質(zhì)向吞咽器官的投射纖維數(shù)量增加[17]，皮質(zhì)延髓束興奮性增加，從而使吞咽功能得到改善[18]，這種改善作用短期較明顯，可持續(xù)3月[19]。有研究指出，tDCS對共濟失調(diào)型吞咽障礙效果較好[19]。

3.5 卒中后失語

語言功能相關(guān)的腦組織病變造成語言理解表達障礙、找詞困難、命名障礙、失讀、失寫等臨床癥狀。語言中樞大多位于左半球，因此，tDCS陽極通常放置在左半球的相關(guān)區(qū)域。tDCS陽極刺激額葉可增強詞匯的提取[20]，提高命名能力，縮短反應(yīng)時。刺激Broca區(qū)時，患者能說出更多內(nèi)容[21]，動作命名及語篇銜接能力增強[22]。刺激Wernicke區(qū)，提高聽理解能力[23]。刺激頂葉區(qū)域，提高閱讀、書寫能力，特別是副詞的轉(zhuǎn)換以及對于長度和復(fù)雜度更高的非詞匯的閱讀[24]。當(dāng)患者左半球大面積病變時，tDCS陽極刺激并不利于語言功能的恢復(fù)。有研究指出，tDCS陽極刺激右側(cè)小腦，有利于改善聽寫以及圖命名能力[25]。

3.6 卒中后運動障礙

腦卒中影響到腦神經(jīng)控制的運動神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)偏癱、肢體障礙等臨床表現(xiàn)。大腦皮質(zhì)的主要運動區(qū)與運動功能密切相關(guān)，前運動區(qū)和輔助運動區(qū)在步態(tài)運動的規(guī)劃、調(diào)整中發(fā)揮作用，tDCS刺激主要運動區(qū)，降低γ-氨基丁酸含量，加強功能連接，提高運動功能[26]，刺激輔助運動區(qū)，提高步態(tài)速度，改善下肢功能[27]。

上肢功能較下肢恢復(fù)差[28]，上肢運動功能障礙影響日常生活能力，進而影響生活質(zhì)量。卒中后上肢功能尤其是手功能的恢復(fù)對于提高生活質(zhì)量尤為重要。tDCS可降低腦卒中患者上肢肌張力，提高操作能力[29]及靈敏度[30]，提升握力[31]。然而，有研究指出，tDCS對于上肢功能的恢復(fù)只達到小到中等的效果[32]。

3.7 卒中后共濟失調(diào)

小腦控制姿勢反射、維持肢體平衡，并且參與運動的適應(yīng)和學(xué)習(xí)過程。小腦卒中后可造成肢體失衡、站立不穩(wěn)。tDCS陽極刺激小腦可減少重新學(xué)習(xí)平衡的時間，從而改善共濟失調(diào)以及平衡能力[33]。

4 問題與展望

目前，tDCS在臨床疾病應(yīng)用研究中取得了不少的成果。有多個研究證實，tDCS促進神經(jīng)缺損功能的恢復(fù)，增強患者的日常生活能力，提高患者的生活質(zhì)量，并改善腦卒中患者的最終預(yù)后。然而，tDCS還存在許多問題。首先，tDCS存在副作用，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、刺痛感、燒灼感、困倦、情緒改變[34]，然而，這些副作用比較輕微，一般無需特殊處理，停用tDCS后可自行消失。其次，tDCS治療腦卒中的時間窗尚未明確。有研究表明在卒中的早期階段應(yīng)用tDCS治療并不利于運動功能的恢復(fù)[35]，然而，也有研究者指出，在急性期應(yīng)用tDCS改善卒中患者的視空間能力[12]。同時，tDCS只是一種輔助治療方法，只能達到促進恢復(fù)作用，不能替代藥物或常規(guī)康復(fù)治療成為主要治療手段，tDCS若聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療，效果更佳。最后，tDCS刺激效果取決于刺激部位、刺激時間[36]以及是否合并其他康復(fù)治療手段。Takebayashi等[37]指出tDCS聯(lián)合運動治療促進運動功能的恢復(fù)，然而，Leon等[38]指出tDCS聯(lián)合機器輔助步態(tài)訓(xùn)練并不能提高亞急性腦卒中患者運動功能。針對tDCS的臨床應(yīng)用效果，研究者之所以會得出不同的結(jié)論，主要與患者病變部位、病變大小、治療時間窗、刺激部位、刺激參數(shù)等各方面因素有關(guān)。因此，tDCS在腦卒中康復(fù)治療中的臨床效果還需更多的臨床研究資料來證實，尤其是需要規(guī)范的多中心大樣本的隨機對照臨床研究來獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，針對某一種特定的腦卒中的臨床表現(xiàn)，結(jié)合病灶的大小及位置，tDCS治療時間窗、刺激部位、刺激參數(shù)、刺激時間等問題還有待進一步解決。這些問題的解決將會為腦卒中患者的康復(fù)治療提供個性化的治療方案。盡管tDCS在腦卒中的康復(fù)治療中還存在不少有待解決的問題，但是其作為一種新興的康復(fù)治療手段，已初步顯示出良好的治療效果，故tDCS在腦卒中的康復(fù)治療中將具有廣闊的應(yīng)用前景。