芮琴琴，龐良俊，陶睿，高國慶，汪詠梅，張佳佳，周曉琴,2

世界衛(wèi)生組織的報告指出，酒精有害使用在全世界范圍內(nèi)每年造成330萬人死亡，全球約5.1%的疾病和傷害負擔由飲酒導致[1]，中國的流行病學調(diào)查顯示酒精使用障礙的患病率為2.4%[2]，導致重大的經(jīng)濟和社會負擔[3]。研究發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙和抑郁的共病率很高，對一般人群的研究表明，抑郁患者的酗酒風險增加3倍[4-6]。與罹患單一疾病的人相比，共病者具有更嚴重的預后[7]。然而，目前還沒有關(guān)于酒精使用障礙與抑郁共病率的可靠數(shù)字，且共病機制尚不清楚。本文綜述國外幾年來關(guān)于酒精使用障礙共病抑郁機制的相關(guān)研究，總結(jié)出以下三種共病的理論模型。

1 普通因子致病模型

該模型認為酒精使用障礙與抑郁并不直接相關(guān)，兩種疾病之間存在一種變量將他們連接起來，如基因、炎癥因子、脂肪組織、人格等。

1.1 基因

基因在兩種疾病中發(fā)揮重要作用。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)域有一個功能性多肽，即5-HT轉(zhuǎn)運體連鎖區(qū)域（serotonin transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）。5-HTTLPR主要有兩種等位基因，分別為短（S）等位基因和長（L）等位基因[8]。慢性酒精中毒時，由于酒精能取代色氨酸，從而可以干擾5-HT的合成，研究顯示中樞5-HT的濃度會隨飲酒時間的延長而降低[9]。5-HTTLPR基因型與抑郁癥易感性的可能機制是S等位基因型的5-HT轉(zhuǎn)運體基因較L等位基因攜帶者表達減少，導致突觸前膜5-HT轉(zhuǎn)運體減少[10]。這表明，5-HTTLPR基因?qū)︼嬀婆c抑郁兩者均具有調(diào)節(jié)作用。飲酒可能與5-HTTLPR S等位基因攜帶者的抑郁癥狀呈正相關(guān)，并表明在連接抑郁癥狀與飲酒行為之間的關(guān)聯(lián)時，需考慮到諸如編碼5-HT的SLC6A4基因和性別等調(diào)節(jié)因素對兩者的影響[11]。令人驚訝的是，Tartter和Ray發(fā)現(xiàn)S等位基因的保護作用：飲酒只與L基因型攜帶者的抑郁癥狀相關(guān)[12]。近年來基因?qū)W說是酒精使用障礙與抑郁共病研究熱點，未來將進一步研究其他基因是否在其中發(fā)揮作用。

1.2 炎癥介質(zhì)

研究表明，炎癥介質(zhì)在酒精使用障礙與抑郁之間起關(guān)鍵作用，罹患酒精使用障礙和抑郁的患者常出現(xiàn)炎癥因子升高[13]。急性和慢性酒精攝入會增加腸粘膜的滲透性，允許有毒化合物如內(nèi)毒素和其他細菌毒素進入血液，隨后到達肝臟并引起炎癥[14]。長期大量飲酒增加炎癥細胞因子水平和感染的脆弱性[15]，促進炎癥細胞因子產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1[16]。微生物組在這一過程中起重要作用，并影響中樞神經(jīng)化學和行為。酒精引起的微生物組的改變可能解釋了尋求獎勵的行為及抑郁發(fā)生[17]。改變的微生物組和腸道的泄漏也與行為有關(guān)，如抑郁和嗜酒等變化導致負強化過程，這是持續(xù)存在酒精依賴的主要機制[18]。研究報道，所有的細胞炎癥因子幾乎均與抑郁顯著相關(guān)[19]，與正常人相比，抑郁患者的IL-6、TNF等都有所升高[20]?？梢娧装Y細胞因子是酒精使用障礙及抑郁的共同機制。

1.3 脂肪組織

脂肪組織在情緒調(diào)節(jié)中的作用受到越來越多的關(guān)注，脂肪組織已被證明是一種新陳代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌各種炎癥介質(zhì)[21]，其衍生出促炎癥性趨化因子單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）與抑郁[22]及飲酒有關(guān)[23]。脂肪組織可能是炎癥的來源，但脂肪組織在酒精使用障礙和抑郁之間的相互作用仍然未知[24]。

目前已能證實免疫炎癥細胞、基因在兩者共病中發(fā)揮重要作用，可能需從人格、氣質(zhì)、家庭環(huán)境、遺傳、中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變等方面研究兩者的共病機制，為臨床提供干預措施及開發(fā)治療靶點提供更明確的方法。

2 自我療愈致病模型

該理論模型認為抑郁患者經(jīng)常使用酒精來應對自己的負性情緒，長此以往最終導致酒精使用障礙的發(fā)生。負性情緒的負性強化過程可能成為抑郁患者維持長期飲酒的原因。

2.1 負性情緒

在一生中患有嚴重抑郁癥的人，至少三分之一患有終生酒精問題[25]，調(diào)節(jié)自己的情緒體驗的欲望是酒精使用障礙患者使用酒精的一個重要動機[26]，他們可能更容易飲酒并促進更積極的社會行為[27]。全國藥物使用和健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，飲酒量、首次飲酒年齡等都與抑郁相關(guān)[28,29]，抑郁癥狀通常會導致人們?yōu)榱司徑庳撁媲榫w而飲酒，這種自我用藥理論得到一些支持，在這種理論中，抑郁先于酒精使用障礙的發(fā)展[30]。

2.2 負性認知

抑郁患者有其典型的負性自動性思維認知，其處理問題可能受其負性認知所影響。在面對生活壓力時，每個人應對生活壓力源的策略非常重要，抑郁障礙患者可能表現(xiàn)得能力不足，酒精濫用可能是其對生活壓力源和消極情緒處理不足造成的[31]，在沒有其他更有效的應對策略時，酒精使用可能是一種一般的功能失調(diào)的回避機制。換句話說，為了應對而喝酒的抑郁患者可能會這樣做，因為在他們的認知中沒有更適合的選擇[32]。

2.3 其他抑郁癥狀

抑郁患者不僅因為情緒、生活壓力等容易飲酒，而且他們通常有睡眠節(jié)律改變，而睡眠和晝夜節(jié)律對獎賞功能有調(diào)節(jié)作用，提示睡眠和晝夜節(jié)律紊亂可能導致獎賞功能的改變，進而導致酒精參與，從而導致發(fā)生酒精使用障礙的風險[33]。Zhang等[34]研究顯示抑郁癥、自殺未遂和急性生活事件是酒精使用障礙患者自殺的獨立危險因素。由于有自殺風險的酒精使用障礙患者經(jīng)常患有其他共同疾病，如情緒障礙和關(guān)系困難，這些障礙本身就會增加自殺風險，因此，干預措施需要解決這些共同問題，持續(xù)酗酒阻礙抑郁恢復，抑郁情緒增加酗酒的風險[35]。嚴重的抑郁癥和酒精使用障礙都不會在很短的時間內(nèi)發(fā)展。抑郁和酒精問題之間的聯(lián)系可能是兩個非臨床過程相互放大的結(jié)果。從現(xiàn)有的非臨床樣本研究中了解到，飲酒與抑郁癥狀之間的聯(lián)系不太明顯[36]。

3 成癮物質(zhì)致病模型（因果模型）

成癮物質(zhì)致病模型認為抑郁是長期飲酒的結(jié)果。長期攝入酒精導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，這些改變會導致抑郁。Fergusson等[37]利用結(jié)構(gòu)方程建模的數(shù)據(jù)表明，酒精依賴與抑郁之間的關(guān)聯(lián)最好通過一種因果模型來解釋，即酒精依賴導致嚴重抑郁。

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

在酒精使用障礙的個體中，乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的有害影響可能導致結(jié)構(gòu)和功能低下，也就是說，酒精使用障礙的個體可能擁有更少的資源來同時調(diào)節(jié)他們的情緒和行為[38]。因此長期重復的間斷的過量以及高頻率的飲酒會導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生抑郁。Kober[39]證明，慢性飲酒通過其對前額葉皮質(zhì)的負面影響——情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵神經(jīng)區(qū)域作用削弱應對厭惡情緒狀態(tài)的能力，從而導致情緒調(diào)節(jié)困難。使用酒精可能會激發(fā)遺傳和神經(jīng)遞質(zhì)過程，從而增加抑郁的風險[40,41]。抑郁可能是酒精使用障礙戒斷的后果[42]。重復戒斷會導致不斷的神經(jīng)適應性改變，會使嗜酒者更易受到抑郁情緒的影響，并且停飲后會加重應激誘發(fā)的負性情緒，產(chǎn)生酒精戒斷反應之后殘留的稽延癥狀。關(guān)于酒精使用如何通過遺傳及神經(jīng)遞質(zhì)的作用導致抑郁的過程目前尚不清晰，但該理論的提出及相關(guān)實驗的證明，使得二者共病的機制有所了解。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）

進一步研究證明，在青少年酗酒的動物模型中顯示出紊亂的HPA軸功能，即使是在長時間的戒酒之后，HPA軸靈敏度發(fā)生不可逆的長期變化，因此，有研究者得出結(jié)論，青春期暴露于酒精的歷史會微妙地改變成年期對急性心理壓力的行為反應，隨著時間的推移，可能會導致情緒障礙的發(fā)展[43]。然而有研究顯示，飲酒會增加抑郁的風險，但這種影響只產(chǎn)生在女性中，飲酒對老年女性的HPA軸的危害更大[44]。這可能因為男性和女性對酒精的反應不同，在酒精開始影響情緒或引發(fā)抑郁癥狀之前，男性可能需要超過一個更高的閾值。

4 總結(jié)

臨床上酒精使用障礙與其他精神障礙的共病非常普遍，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等，但是不同精神障礙與其共病的機制需要進一步深入研究。本綜述主要總結(jié)近些年酒精使用障礙共病抑郁的相關(guān)機制，二者的共病機制極其復雜，目前共病過程研究的不是很透徹，基因、炎癥細胞因子、脂肪組織、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的損害等在二者共病中顯示出重要的意義，為二者的治療提出新的方向。